1994年被批準(zhǔn)為博導(dǎo)，1993年特聘為研究員，1989年被破格晉升為副研究員，1983年在中科院原上海生化所研究生畢業(yè)并獲碩士學(xué)位，1979年畢業(yè)于北京大學(xué)生物系生化專業(yè)。曾在美國(guó)Dartmouth醫(yī)學(xué)院先1年、后多次短期合作研究(Visiting Scientist，1993-1994、1998、2000、2002)和美國(guó)New Jersey-UMDNJ從事研究2年(Research Associate, 1986-1988)。
2000年至今在中科院上海生科院生化與細(xì)胞所、現(xiàn)為中科院上海生化與細(xì)胞所從事研究，首任所長(zhǎng)(2000-2003)、研究組長(zhǎng)、博導(dǎo)、研究員、學(xué)位委員(2000-2014)和學(xué)術(shù)委員。曾在中科院原上海生化所從事研究(1983-2000)，任所長(zhǎng)(1997-2000)、常務(wù)副所長(zhǎng)(1995-1997，法人代表主持工作)、學(xué)術(shù)委員會(huì)主任(1995-2000)、研究組長(zhǎng)(1991-2000)、博導(dǎo)(1994-2000)、研究員(1993-2000)、學(xué)術(shù)委員(1992-2000)、學(xué)位委員(1992-2000)、副研究員(1989-1993)。
兼任：國(guó)家基金委生命科學(xué)部第七-六屆咨詢委員會(huì)委員(2014-2020)，國(guó)家基金委2個(gè)重大研究計(jì)劃專家組(細(xì)胞器專家組成員2017-2025、RNA專家組副組長(zhǎng)2014-2022)，中國(guó)生化與分子生物學(xué)會(huì)脂蛋白專業(yè)委員會(huì)的副主任(2009-)、常務(wù)委員(2006-)，Acta Biochim Biophys Sin，主編(2006-)、副主編(2002-2006)、常務(wù)編委(1996-)，《中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)》副主編(2011-)、常務(wù)編委(2011-)、編委(2004-2010)，《生命的化學(xué)》副主編(2002-)、常務(wù)編委(2002-)、編委(1998-2002)。曾兼任：中國(guó)生化與分子生物學(xué)會(huì)基因?qū)I(yè)委員會(huì)主任(2005-2015)，中國(guó)生化與分子生物學(xué)會(huì)第10屆常務(wù)理事(2009-2014)、第8屆副理事長(zhǎng)兼秘書(shū)長(zhǎng)(2001-2005)、第7屆副理事長(zhǎng)(1997-2001)，上海市生化與分子生物學(xué)會(huì)連續(xù)3屆理事(1992-2003)，中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)第4屆理事(2005-2009)、第3屆常務(wù)理事(2001-2005)、第2屆理事(1997-2001)，上海市生物工程學(xué)會(huì)第3屆常務(wù)理事(2002-2006)、第2屆理事(1999-2002)，中科院生命科學(xué)/微觀生物學(xué)(1997-2003)、生物技術(shù)(1996-2003)和國(guó)際合作(1996-2003)的3個(gè)專家委員會(huì)委員，《Cell Research》編委(2002-2006)，《科學(xué)通報(bào)》特邀編委(2001-2008)，中科院上海生科院的黨委書(shū)記（2002-2004）和學(xué)術(shù)委員會(huì)常務(wù)委員(1999-2006)，上海交通大學(xué)教授(1997-2000)，1998年被聘中國(guó)醫(yī)科院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所教授，1994年被聘浙江大學(xué)教授。
對(duì)科研工作的追求：盡興選擇、反復(fù)論證有基礎(chǔ)積累的前沿性課題，即時(shí)創(chuàng)造、精細(xì)掌握項(xiàng)目課題研究所需要的技術(shù)方法，縱深拓寬、交叉運(yùn)用所學(xué)知識(shí)于研究實(shí)驗(yàn)分析，細(xì)致觀察、實(shí)驗(yàn)解決研究進(jìn)程所遇關(guān)鍵性問(wèn)題，及時(shí)調(diào)整、不斷實(shí)驗(yàn)有針對(duì)性的研究思路，善于總結(jié)、科學(xué)表達(dá)大量實(shí)驗(yàn)所獲得的數(shù)據(jù)結(jié)果，創(chuàng)建系統(tǒng)、多方協(xié)作以促進(jìn)突破，嚴(yán)謹(jǐn)踏實(shí)、奮進(jìn)提升科學(xué)研究素質(zhì)及其智慧品位和社會(huì)責(zé)任。至今，主持或合作負(fù)責(zé)完成研究含國(guó)家基礎(chǔ)研究重大計(jì)劃項(xiàng)目(首席專家)、國(guó)家"863"高技術(shù)項(xiàng)目、國(guó)家"973"項(xiàng)目的課題、國(guó)家基金委重大項(xiàng)目的課題與面上項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院重大項(xiàng)目和重要方向項(xiàng)目、上海市基礎(chǔ)研究重大重點(diǎn)項(xiàng)目與生物醫(yī)藥重點(diǎn)項(xiàng)目等；發(fā)表研究論文110多篇、綜述專著20多篇，其中在Nature、Nat Cell Biol、Cell Metab、Cell Res、J Mol Cell Biol、J Lipid Res、J Biol Chem、Acta Biochim Biophys Sin等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表通訊或共同通訊作者研究論文60多篇；發(fā)明專利已授權(quán)13項(xiàng)、申請(qǐng)中10項(xiàng)；獲2016年中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展和中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展、1990年中科院十大科技成果；獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、中科院自然科學(xué)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、中科院科技進(jìn)步一二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)和三等獎(jiǎng)2項(xiàng)、衛(wèi)生部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、江蘇省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)；獲1994年首屆國(guó)家杰青、國(guó)家"863"和"七五"攻關(guān)研究突出貢獻(xiàn)表彰、中科院突出貢獻(xiàn)中青年科學(xué)家、上海市優(yōu)秀專業(yè)技術(shù)人才、香港求是科技基金會(huì)杰出青年學(xué)者等；1994年獲國(guó)務(wù)院政府特殊津貼。
對(duì)研究生、博士后及進(jìn)修人員的寄語(yǔ)：一旦選擇科研并踏上這條崎嶇之路，就要能動(dòng)地盡快適應(yīng)這樣的環(huán)境，從大量基本事情獨(dú)立起步你的研究，不斷實(shí)驗(yàn)、不斷失敗、不斷學(xué)習(xí)、不斷調(diào)整、不斷重復(fù)、不斷總結(jié)等等，無(wú)論如何要煉硬身心、要鼓足精力、要勇于開(kāi)拓、要積極進(jìn)取、要嚴(yán)謹(jǐn)踏實(shí)、要互助合作等等，直至實(shí)現(xiàn)勤悟巧進(jìn)。至今，指導(dǎo)博士后5名，帶博士生25名、碩士生28名(成為PI的10名，獲中國(guó)科學(xué)院院長(zhǎng)特別獎(jiǎng)2名、獲中國(guó)科學(xué)院院長(zhǎng)優(yōu)秀獎(jiǎng)2名、獲中國(guó)科學(xué)院地奧獎(jiǎng)3名、獲研究所所長(zhǎng)獎(jiǎng)11人次)；獲得1999年中科院優(yōu)秀博士生導(dǎo)師獎(jiǎng)、1997年中科院上海分院優(yōu)秀博士生導(dǎo)師獎(jiǎng)。
實(shí)驗(yàn)室一直從事生化、分子生物學(xué)等方面工作，研究方向先為基因的表達(dá)功能、后聚焦于固醇代謝平衡？生理病理調(diào)控？靶標(biāo)系統(tǒng)創(chuàng)建，主要圍繞膽固醇代謝關(guān)鍵酶表達(dá)功能和固醇轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控，長(zhǎng)期與美國(guó)Dartmouth醫(yī)學(xué)院TY Chang教授合作，著重研究細(xì)胞膽固醇代謝平衡關(guān)鍵酶--?；o酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的表達(dá)功能，探索ACAT的基因結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄剪接、翻譯修飾、表達(dá)調(diào)控、功能模式及其與膽固醇代謝平衡的生理功能、病理變化等關(guān)系，包括與細(xì)胞質(zhì)膜游離膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡、細(xì)胞膽固醇及其代謝物固醇的載運(yùn)特異脂蛋白分泌外排和轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)病(如冠心病、中風(fēng))、神經(jīng)退行性疾病(如老年癡呆癥，AD)、癌癥(如肝癌，HCC)等關(guān)系，深入ACAT靶標(biāo)系統(tǒng)創(chuàng)建及新藥研發(fā)等，取得了系統(tǒng)性前沿原創(chuàng)成果。
ACAT是細(xì)胞內(nèi)唯一催化游離膽固醇與長(zhǎng)鏈脂肪酸生成膽固醇酯的酶，是膽固醇代謝平衡的關(guān)鍵酶，對(duì)細(xì)胞生命、細(xì)胞命運(yùn)與細(xì)胞活動(dòng)發(fā)揮極重要的功能作用。ACAT家族有ACAT1和ACAT2，ACAT1在人體所有組織細(xì)胞中表達(dá)，而ACAT2具有細(xì)胞、發(fā)育、種族特異性高/低水平表達(dá)。
一、ACAT表達(dá)功能及固醇轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控
在前期研究基礎(chǔ)上，加強(qiáng)與相關(guān)基礎(chǔ)領(lǐng)域、醫(yī)藥臨床等方面的合作研究，涉及主要內(nèi)容為ACAT1基因表達(dá)的新型反式剪接及其與膽固醇代謝平衡等關(guān)系、ACAT2肝腸細(xì)胞特異表達(dá)及其與肝癌的關(guān)系、ACAT1/2單核-巨噬細(xì)胞表達(dá)協(xié)同效應(yīng)、ACAT表達(dá)與細(xì)胞質(zhì)膜膽固醇動(dòng)態(tài)平衡及其對(duì)細(xì)胞生命/細(xì)胞命運(yùn)/細(xì)胞活動(dòng)的影響、ACAT表達(dá)功能相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控等，旨在構(gòu)建前沿研究體系、不斷揭示ACAT表達(dá)與功能機(jī)制、發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝關(guān)聯(lián)的生理功能與病變機(jī)理。
Fig. 1 簡(jiǎn)要總結(jié)我們研究人ACAT1進(jìn)展的概況與重點(diǎn)，已在國(guó)際有影響力學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表通訊或共同通訊作者研究論文10多篇，發(fā)明專利獲授權(quán)的5項(xiàng)、申請(qǐng)中的8項(xiàng)。主要工作是：發(fā)現(xiàn)ACAT1調(diào)控免疫殺傷 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性和創(chuàng)建基于膽固醇代謝的抗腫瘤新方法(Nature, 2016)，該工作被評(píng)為2016年中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展、中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展；發(fā)現(xiàn)ACAT1引起APP-alpha加工變化，提出ACAT1調(diào)控細(xì)胞質(zhì)膜游離膽固醇動(dòng)態(tài)模型(ABBS, 2015)；發(fā)現(xiàn)ACAT1 56-kD蛋白來(lái)源于內(nèi)-外源性反式剪接的mRNA翻譯，提出相應(yīng)的內(nèi)-外源性反式剪接模型(Cell Res, 2013)，對(duì)生命體的共生學(xué)說(shuō)具有重要意義和補(bǔ)充該反式剪接模型進(jìn)教科書(shū)；發(fā)現(xiàn)miR-9降低THP-1來(lái)源巨噬細(xì)胞的ACAT1活性和抑制泡沫細(xì)胞形成(ABBS, 2013)；發(fā)現(xiàn)TNF-alpha可直接上調(diào)分化中單核細(xì)胞的ACAT1表達(dá)而促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成(JLR，2009)；揭示人ACAT1 mRNA 的5'非翻譯區(qū)通過(guò)促進(jìn)其mRNA快速降解影響蛋白翻譯產(chǎn)生(ABBS, 2009)；揭示人ACAT1 56-kD蛋白產(chǎn)生需要其mRNA 跨染色體區(qū)域的RNA莖環(huán)結(jié)構(gòu)(Cell Res, 2008)；發(fā)現(xiàn)來(lái)自兩條染色體、反式剪接成熟的人ACAT1 mRNA翻譯一種56-kD異構(gòu)體酶(JBC, 2004)；發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素地塞米松(Dex)促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，揭示Dex增強(qiáng)人ACAT1基因表達(dá)的分子機(jī)制 (Cell Res, 2004)；發(fā)現(xiàn)人ACAT1 mRNA 5'-ORF-AUG上游穩(wěn)定莖環(huán)結(jié)構(gòu)具有增強(qiáng)選擇下游起始密碼子翻譯的功能作用(ABBS, 2004)；揭示干擾素-gamma與ATRA作用人單核細(xì)胞而協(xié)同調(diào)控人ACAT1基因P1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性(JBC, 2001)。
Fig. 2 簡(jiǎn)要總結(jié)我們研究人ACAT2進(jìn)展的概況與重點(diǎn)，已在國(guó)際有影響力學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表通訊或共同通訊作者研究論文近10篇，發(fā)明專利獲授權(quán)的5項(xiàng)、申請(qǐng)中的1項(xiàng)。主要工作是：發(fā)現(xiàn)ACAT2的Cys277泛素化修飾-氧化競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制和膽固醇、脂肪酸調(diào)控ACAT2蛋白穩(wěn)定及其抗糖尿病作用(Nat Cell Biol, 2017)，緊密關(guān)聯(lián)能量代謝ROS效應(yīng)；發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞低水平表達(dá)ACAT2與特異脂蛋白分泌外排(ABBS, 2016b)；發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子C/EBP調(diào)控單核類細(xì)胞ACAT2低水平表達(dá)(ABBS, 2016a)；發(fā)現(xiàn)肝癌誘導(dǎo)高水平表達(dá)ACAT2消除肝外全身來(lái)源累積的極毒性膽固醇代謝物(J Mol Cell Biol, 2013)，用于創(chuàng)新研發(fā)治療肝癌的特效藥；揭示轉(zhuǎn)錄因子Cdx2、HNF-1alpha協(xié)同調(diào)控ACAT2基因的細(xì)胞特異和腸細(xì)胞分化依賴性表達(dá)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)肝癌組織異常高表達(dá)ACAT2而可成為特異性診斷標(biāo)記分子(Biochem J, 2006)；發(fā)現(xiàn)人ACAT2基因表達(dá)的可變性剪接成熟mRNAs及其翻譯產(chǎn)生具有不同酶活性異構(gòu)體(ABBS, 2005)；揭示人ACAT2基因的組織結(jié)構(gòu)和啟動(dòng)子序列，發(fā)現(xiàn)人ACAT2基因啟動(dòng)子具有細(xì)胞特異和腸細(xì)胞分化依賴的轉(zhuǎn)錄活性(BBRC, 2001)。
二、ACAT靶標(biāo)系統(tǒng)創(chuàng)建及新藥研發(fā)
在ACAT前沿研究的積累基礎(chǔ)上深入探索與HCC、AD、AS等緊密關(guān)聯(lián)的靶標(biāo)系統(tǒng)，包括針對(duì)調(diào)控人Acat1/2表達(dá)的特異性順式元件(SGNE、ABE、HCE等)創(chuàng)建用于規(guī)模性篩選小分子化合物系統(tǒng)、創(chuàng)建細(xì)胞ACAT1/2活性直接測(cè)定的技術(shù)方法系統(tǒng)、創(chuàng)建規(guī)模性檢測(cè)高選擇性人ACAT抑制劑活性分析的細(xì)胞模型系統(tǒng)等。
Fig. 3簡(jiǎn)要總結(jié)人ACAT1/2的主要細(xì)胞水平功能與相應(yīng)靶標(biāo)系統(tǒng)。在ACAT靶標(biāo)系統(tǒng)創(chuàng)建及新藥研發(fā)中，已合作研發(fā)高選擇性ACAT2的特異抑制劑 (Org Biomol Chem, 2016)并在申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利；已創(chuàng)建可規(guī)模性測(cè)定組織細(xì)胞水平分泌外排LP的ACAT2酶活性及其用于篩選具有抑制的活性小分子化合物等技術(shù)方法體系；在深入創(chuàng)建相近于人膽固醇代謝小鼠等模型動(dòng)物中。這些為相關(guān)新藥研發(fā)等奠定厚實(shí)基礎(chǔ)。
我們實(shí)驗(yàn)室在已有的系統(tǒng)性前沿研究積累基礎(chǔ)上，針對(duì)ACAT的底物具有3-beta羥基的游離固醇(FS)和產(chǎn)物固醇酯(SE)，結(jié)合LC-MS/MS等儀器分析，試創(chuàng)建準(zhǔn)確測(cè)定細(xì)胞質(zhì)膜游離固醇(PM-FS)、白細(xì)胞分泌外排的特異性脂蛋白eLDL及其載運(yùn)的固醇組分等技術(shù)方法體系，確保深入研究ACAT表達(dá)功能的同時(shí)、進(jìn)一步拓展探索ACAT對(duì)PM-FS和轉(zhuǎn)運(yùn)固醇脂蛋白(LP)的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控、特別興趣構(gòu)建白細(xì)胞ACAT1/2協(xié)調(diào)活性的靶標(biāo)系統(tǒng)創(chuàng)建等，旨在完善更完整的前沿研究體系，不斷揭示ACAT的表達(dá)功能機(jī)制、發(fā)現(xiàn)固醇代謝關(guān)聯(lián)的生理功能、病變機(jī)理，形成更有特色系統(tǒng)工作，為相關(guān)的HCC、AD、AS等疾病的預(yù)防、診治、藥物研究提供理論依據(jù)和重要基礎(chǔ)，促進(jìn)轉(zhuǎn)化應(yīng)用與人類健康。
合影
