人們注意到男女因性別不同，除了具有各自特有器官的疾病外，在一些雌雄共有的組織器官里其疾病的風(fēng)險也男女不一。那么治療的手段是否也需要某些修正？但過去往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理過程中的作用機制研究，缺乏關(guān)注它對整個機體的動態(tài)調(diào)控的了解。

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）高棟研究員與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心白凡教授、分子細(xì)胞卓越中心陳洛南研究員、深圳灣實驗室于晨研究員合作，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制以及開發(fā)性別特異的新型診療策略具有重要意義。研究論文于2024年4月10日發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》。

研究人員對雄性小鼠進行了去除雄激素處理，對雌性小鼠進行了添加雄激素處理，基于小鼠17個不同的組織器官，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)結(jié)合多種功能機制實驗，從多個角度進行了全面解析。

在器官大小上，雄激素就像營養(yǎng)師，能夠?qū)Σ煌鞴龠M行瘦身或者增重。在細(xì)胞水平上，雄激素就像建筑師，通過改變細(xì)胞組成進而調(diào)控器官構(gòu)造。如雄激素在多個器官中都能抑制II 型固有淋巴細(xì)胞(ILC2細(xì)胞)的數(shù)量，而ILC2細(xì)胞具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能，為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)。

在分子水平上，雄激素就像音樂指揮家，能夠像協(xié)調(diào)不同樂器演奏一樣，協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達，比如Egfr、Il33等。這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標(biāo)志物和治療靶點。在疾病關(guān)聯(lián)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中，該信號通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細(xì)胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達水平。

這項研究系統(tǒng)性解析了雄激素調(diào)控性別差異的生物學(xué)機制，為靶向雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)。“這項研究信息量極大，可稱為雄激素作用研究的信息庫，值得科研和臨床領(lǐng)域工作者閱讀及今后工作中查詢和借鑒?！睒I(yè)內(nèi)專家對研究前景表示期待，“雄激素在性別偏倚疾病中的具體作用機制仍有待進一步揭示，在該項研究的基礎(chǔ)上，有望更精確地找到雄激素介導(dǎo)的疾病靶點，提供更加有效的疾病診療新策略。此外，當(dāng)前研究主要基于小鼠模型，如何將這一研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，將是又一重要的研究方向。這也要求在更大規(guī)模的人群中進行驗證，并綜合考慮人種、年齡、環(huán)境等多種潛在影響因素。”

專家指出，在我國人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類發(fā)育、衰老和疾病進展中的具體調(diào)控機制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應(yīng)用前景，并基于此開發(fā)個性化的疾病治療方案，對于緩解我國醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實意義。

分子細(xì)胞卓越中心副研究員李飛、北京大學(xué)博士后邢旭東、分子細(xì)胞卓越中心博士后靳琪琪、北京大學(xué)博士后王湘銘、分子細(xì)胞卓越中心博士研究生戴鵬飛和韓銘為該論文共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心高棟研究員、北京大學(xué)白凡教授、分子細(xì)胞卓越中心陳洛南研究員、深圳灣實驗室于晨研究員為該論文共同通訊作者。該工作獲得國家自然科學(xué)基金、科技部、中國科學(xué)院及上海市科委的基金支持。

原載于光明日報?2024年4月11日

記者：顏維琦