性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過程中，其中雄激素水平的高低是導致性別差異產(chǎn)生的重要因素之一。因此，解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細胞機理具有重要科學意義。

4月10日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員（生物化學與細胞生物學研究所，以下簡稱分子細胞卓越中心）高棟與北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心教授白凡、分子細胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實驗室研究員于晨合作，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制以及開發(fā)性別特異的新型診療策略具有重要意義。相關(guān)研究發(fā)表于《自然》。

高棟研究團隊

性別差異隱藏在激素中

“為什么女性往往比男性發(fā)育的早，而男性的抗衰老能力比女性差？為什么女性在阿爾茲海默綜合征等神經(jīng)退行性疾病中具有更高的發(fā)病率，而男性具有更高的非生殖系統(tǒng)癌癥發(fā)病率？”中國科學院院士李勁松強調(diào)，解答這些科學問題具有重要的理論和實踐價值。

性別差異是人類和其他哺乳動物的顯著特征之一，在疾病發(fā)生過程中，也存在性別差異。在非生殖系統(tǒng)的癌癥中，男性和女性的發(fā)病率比例約為2:1，在膀胱癌、食道癌和喉癌等一些癌癥中該比例接近甚至高于4:1，且絕大多數(shù)癌癥在男性中往往具有更差的預后。與癌癥相反，自身免疫性疾病則高發(fā)于成年女性，其患者中女性比例高達80%。

“除了特有器官相關(guān)的疾病外，在一些雌雄共有的組織器官里，患病的風險也表現(xiàn)為男女不一，表明治療手段需要進行一定的修正?！敝袊茖W院院士張永蓮指出，“疾病風險的差異肯定與性激素有關(guān)，過去往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理過程中的作用機制研究，而缺乏對機體整體動態(tài)調(diào)控的了解?！?

“身兼數(shù)職”的雄激素

雄激素到底隱藏著哪些性別秘密？

高棟介紹，通過去除雄性小鼠的雄激素以及對雌性小鼠進行添加雄激素處理，研究團隊基于小鼠17個不同的組織器官，利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，并結(jié)合多種功能機制實驗，從不同角度進行了全面解析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雄激素在不同層面扮演著不同的“角色”：

在器官水平，雄激素就像營養(yǎng)師，能夠?qū)Σ煌鞴龠M行瘦身或者增重。

在細胞水平，雄激素就像建筑師，通過改變細胞組成調(diào)控器官構(gòu)造?！叭缧奂に卦诙鄠€器官中都能抑制II型固有免疫淋巴細胞（ILC2細胞）的數(shù)量，而ILC2細胞具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能，這為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)?！备邨澭a充。

在分子水平上，雄激素就像音樂指揮家，能夠像協(xié)調(diào)不同樂器演奏一樣，協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達，這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標志物和治療靶點。?

同時，雄激素有一個“助手”——主要組織相容性復合體（MHC）。在疾病關(guān)聯(lián)分析中，高棟等發(fā)現(xiàn)，性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中，該信號通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達水平。

“這項研究系統(tǒng)性解析了雄激素調(diào)控性別差異的生物學機制，為靶向雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)?！备邨澘偨Y(jié)。?

邁向個性化、精準治療時代

近幾十年來，隨著生命科學和醫(yī)學的快速發(fā)展，人們對健康的理解和期待也發(fā)生了變化，精準醫(yī)學應(yīng)運而生。人們希望可以根據(jù)個體獨有的情況，制定更準確的預防和治療策略。

“在我國人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類發(fā)育、衰老和疾病進展中的具體調(diào)控機制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應(yīng)用前景，并基于此開發(fā)個性化的疾病治療方案，對于緩解我國醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實意義。”中國科學院院士李勁松表示。

“這項研究為深入理解雄激素在性別差異中的調(diào)控作用及臨床推進精準醫(yī)學提供了重要的分子和細胞基礎(chǔ)，同時為性別偏倚疾病的精準治療提供新的思路?！睆堄郎徳菏科诖?，在此研究的基礎(chǔ)上，后續(xù)能夠進一步揭示雄激素在性別偏倚疾病中的具體作用機制，并通過尋找雄激素介導的疾病靶點提供更加有效的疾病診療新策略。此外，如何將這一研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用也是一大重要方向，要求在更大規(guī)模的人群中進行驗證，并綜合考慮人種、年齡、環(huán)境等多種潛在影響因素。?

原載于中國科學報?2024年4月11日

作者：江慶齡