核仁是細(xì)胞核里有著重要功能的無(wú)膜特殊結(jié)構(gòu)，在顯微鏡下呈現(xiàn)直徑約為0.5-5微米的球狀結(jié)構(gòu)。核仁的主要功能之一是生成并加工核糖體RNA，進(jìn)而組裝蛋白質(zhì)合成的機(jī)器——核糖體。核糖體的功能是把RNA翻譯轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)，為生命所必需。

　　過(guò)去的研究認(rèn)為，核仁由三部分組成：纖維中心是核心，由致密纖維組分包裹形成更大的球體。多個(gè)纖維中心/致密纖維組分單元鑲嵌在同一顆粒組分里。通俗地講，核仁就像“超級(jí)工廠(chǎng)”一樣，每個(gè)纖維中心/致密纖維組分單元就是一個(gè)“小車(chē)間”，每個(gè)“小車(chē)間”又通過(guò)流水線(xiàn)高效聯(lián)系，將新生的核糖體RNA運(yùn)入顆粒組分區(qū)域——也就是最后的統(tǒng)一“包裝站”，完成核糖體組裝，功能復(fù)雜而又重要。

　　核仁的重要功能毋庸置疑，但核仁內(nèi)大多數(shù)蛋白質(zhì)的精確定位和功能尚不清楚。這個(gè)“超級(jí)工廠(chǎng)”是如何將自己復(fù)雜的結(jié)構(gòu)協(xié)同起來(lái)一起發(fā)揮作用，由內(nèi)向外加工新生核糖體RNA和組裝核糖體的呢?

　　北京時(shí)間3月9日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究組在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)上發(fā)表最新研究成果。研究組對(duì)核仁內(nèi)的蛋白質(zhì)進(jìn)行了定位篩選，通過(guò)超高分辨成像對(duì)200種蛋白質(zhì)在這個(gè)“超級(jí)工廠(chǎng)”內(nèi)的定位展開(kāi)了詳細(xì)研究。

　　“我們利用‘基因魔剪’構(gòu)建了致密纖維組分/顆粒組分的雙色熒光蛋白質(zhì)標(biāo)記的參考細(xì)胞系。在此細(xì)胞系內(nèi)對(duì)200個(gè)核仁候選蛋白質(zhì)進(jìn)行了高分辨率的活細(xì)胞成像，并篩選到140個(gè)定位在細(xì)胞核仁不同亞結(jié)構(gòu)區(qū)域的蛋白質(zhì)。”陳玲玲介紹，“我們發(fā)現(xiàn)，12個(gè)蛋白質(zhì)定位于致密纖維組分外部，形成厚度約為200納米的球殼狀新結(jié)構(gòu)，便命名為‘致密纖維組分外側(cè)區(qū)域’?！?/p>

　　也就是說(shuō)，每個(gè)“小車(chē)間”內(nèi)新生的核糖體RNA還需要通過(guò)致密纖維組分外側(cè)區(qū)域這個(gè)“監(jiān)測(cè)站”才能完成最后的核糖體組裝。

　　深入解析發(fā)現(xiàn)，定位于“監(jiān)測(cè)站”的URB1蛋白質(zhì)是一種具有非流動(dòng)特征的核仁蛋白質(zhì)，對(duì)維持致密纖維組分外側(cè)區(qū)域的完整性，保證新生核糖體RNA尾端正確折疊和加工起到至關(guān)重要的作用。

　　陳玲玲打比方說(shuō)，URB1蛋白質(zhì)就好像一個(gè)體型龐大的“哨兵”，“看守”在“監(jiān)測(cè)站”區(qū)域，結(jié)合到由“小車(chē)間”運(yùn)輸而來(lái)的新生核糖體RNA尾端，與其他因子一起工作，去除末端，而這一過(guò)程對(duì)于核糖體RNA的成熟和核糖體的組裝至關(guān)重要。

　　“末端剪切完成的核糖體RNA就會(huì)被URB1‘哨兵’放行，進(jìn)入顆粒組分區(qū)域參與下一步核糖體組裝;一旦URB1‘哨兵’消失，核糖體RNA就會(huì)帶著未剪切的尾端涌入顆粒組分區(qū)域，造成混亂，使得細(xì)胞無(wú)法正常運(yùn)作，同時(shí)也會(huì)引來(lái)外切酶體復(fù)合物的‘鎮(zhèn)壓’?！彼M(jìn)一步解釋。

　　在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀(guān)察到，缺失了URB1蛋白質(zhì)的斑馬魚(yú)會(huì)產(chǎn)生頭面部發(fā)育的畸形，無(wú)法成活。而URB1蛋白質(zhì)缺失的小鼠胚胎則無(wú)法著床，引發(fā)早期死亡。

　　這項(xiàng)研究工作多角度剖析了核仁這個(gè)“超級(jí)工廠(chǎng)”內(nèi)部的精細(xì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了致密纖維組分外側(cè)區(qū)域這一全新結(jié)構(gòu)，通過(guò)解析其中URB1的功能，揭示了核仁多層結(jié)構(gòu)與核糖體RNA加工、核糖體組裝的相互協(xié)同作用，為研究核仁作為核糖體RNA“加工廠(chǎng)”的高效運(yùn)轉(zhuǎn)與質(zhì)控機(jī)制提供了全新的見(jiàn)解，也為核仁組裝和在胚胎發(fā)育中的潛在影響提供了新的研究思路。

　　記者注意到，陳玲玲研究員自2011年首次發(fā)現(xiàn)調(diào)控RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄的lncRNA;到解析核仁超分辨亞結(jié)構(gòu)組成，從而改變了核仁領(lǐng)域的研究手段;又揭示長(zhǎng)非編碼RNA以“RNA分子伴侶”機(jī)制參與細(xì)胞命運(yùn)活動(dòng)，圍繞核仁做出了一系列重要發(fā)現(xiàn)。“對(duì)RNA的研究將朝著超高分辨、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、在體原位的方向發(fā)展?！标惲崃岜硎荆诖磥?lái)拓展RNA認(rèn)知疆界，深入解析分子機(jī)制，為相關(guān)疾病提供RNA方向的診療思路。

　　原載于新民客戶(hù)端（新民晚報(bào)） 2023年3月9日

　　作者：郜陽(yáng) 吳小同