中國(guó)科學(xué)院院士張永蓮是雄激素作用原理研究領(lǐng)域的重要開拓者，花甲之年進(jìn)入男性生殖基因調(diào)控研究處女地，鮐背之年再入基礎(chǔ)科學(xué)臨床應(yīng)用領(lǐng)域，為探究生命起源、提高人口出生質(zhì)量，一生鉆研，上下求索。
在近兩個(gè)小時(shí)的采訪中，張永蓮經(jīng)常說“這個(gè)是蠻有意思的”，眼中閃著明亮的光?！盀槭裁垂u不會(huì)下蛋?這是基因表達(dá)嚴(yán)格調(diào)控的結(jié)果。有的基因我們需要打開，有的基因我們需要關(guān)掉，但首先得了解它?！?/p>
從雄激素作用原理研究，到男性生殖基因調(diào)控，再到精子健康研究，88歲的張永蓮步履不停，“中國(guó)作為人口大國(guó)，在生殖健康上應(yīng)有一些原創(chuàng)性的成果!”秉承這一信念，她正進(jìn)軍新領(lǐng)域，將基礎(chǔ)科學(xué)和臨床應(yīng)用結(jié)合起來，讓更多百姓和家庭受益。
Q:您從小就立志當(dāng)科學(xué)家嗎?從事科研的動(dòng)力源自哪里?
A:我不太喜歡做重復(fù)性的工作，因此1957年9月，我從上海復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系有機(jī)化學(xué)專業(yè)畢業(yè)，填寫工作分配志愿時(shí)，在三個(gè)選項(xiàng)里都寫著科研、科研、科研，但地點(diǎn)那一欄我沒填，心想只要做科研到哪兒都行。畢業(yè)后，我被分配到當(dāng)時(shí)的中國(guó)科學(xué)院上海生理生化研究所。
我從小是個(gè)乖乖女，念書挺好，因此得到父母和親朋好友的贊揚(yáng)。工作后，我努力完成任務(wù)，能得到領(lǐng)導(dǎo)和同事的認(rèn)可就感到心滿意足。直到1983年出國(guó)進(jìn)修，看到國(guó)內(nèi)科研水平與國(guó)外的差距，我就像變了個(gè)人。強(qiáng)烈的民族自尊心讓我意識(shí)到，一定要努力為國(guó)爭(zhēng)光，改變落后面貌，不能讓別人看不起。從此我從事科研的動(dòng)力更足了。
Q:“做科研就要做第一個(gè)到達(dá)山頂?shù)娜恕?，您為何這樣說?
A:這句話其實(shí)是我當(dāng)時(shí)在英國(guó)進(jìn)修時(shí)的實(shí)驗(yàn)室主任馬爾克姆(Malcome)說的，他的話改變了我的科研道路，解決了我努力地該做什么樣的科研才能利國(guó)利民的問題。
馬爾克姆有次問我回國(guó)后做什么?我說可能作為課題組長(zhǎng)會(huì)帶領(lǐng)一批人繼續(xù)做雄激素調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制。他很坦率地跟我說：“你自己做組長(zhǎng)還不行，因?yàn)槟懔?xí)慣于被動(dòng)接受任務(wù)，應(yīng)該把精力放在重大的科學(xué)關(guān)鍵問題上。作為組長(zhǎng)要能創(chuàng)新地主動(dòng)提出重大的關(guān)鍵科學(xué)問題，帶領(lǐng)大家一起去完成?！彼e例說，“別人爬山，只顧著爬到山頂，但你卻是爬一個(gè)臺(tái)階，就要把這個(gè)‘臺(tái)階’研究得很全面再去爬第二個(gè)，你還在精心地做漂亮的‘臺(tái)階’，而別人已經(jīng)爬到了山頂，拿到第一了!”這句話真是良藥苦口啊!我一直以為做得完美是好事，但沒想到，我的優(yōu)點(diǎn)用錯(cuò)了地方，問題正是小事求完美，卻忽略了更大的事情。我受益頗深，從此痛下決心，爭(zhēng)做第一個(gè)到達(dá)山頂?shù)娜恕?/p>
Q:黨的二十大報(bào)告突出強(qiáng)調(diào)要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究、突出原創(chuàng)、鼓勵(lì)自由探索。請(qǐng)您談?wù)剰氖禄A(chǔ)研究60多年的感受，并給年輕的科學(xué)家們一些建議。
A:1985年我從英國(guó)回到國(guó)內(nèi)，延續(xù)與英國(guó)實(shí)驗(yàn)室的合作，繼續(xù)探討雄激素對(duì)大鼠前列腺PSBP基因的轉(zhuǎn)錄作用。我們堅(jiān)持使用當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的技術(shù)，如轉(zhuǎn)基因小鼠模型、RNA探針測(cè)定細(xì)胞核內(nèi)的原始轉(zhuǎn)錄子、足跡分析、凝膠帶阻滯分析核小體排列分析等，攻克了很多難關(guān)，經(jīng)過8年艱苦鏖戰(zhàn)，終于在1993年取得突破性進(jìn)展，研究成果獲中國(guó)科學(xué)院自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。
我常和我的學(xué)生們說，一定要樹立勇攀科學(xué)高峰的決心，用創(chuàng)新的思路、多學(xué)科的合作去解決難題。除了選擇富有挑戰(zhàn)性、難度高、關(guān)乎國(guó)計(jì)民生的研究課題外，首先不要走老路，要從創(chuàng)新的思路，利用最先進(jìn)的技術(shù)去切入，認(rèn)清科學(xué)是老老實(shí)實(shí)的學(xué)問，來不得半點(diǎn)虛假和浮夸。在前進(jìn)道路上要放棄個(gè)人得失，埋頭苦干、甘于寂寞、堅(jiān)韌不拔，爭(zhēng)做第一個(gè)到達(dá)山頂?shù)南蠕h。
Q:2001年您在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，引起國(guó)內(nèi)外轟動(dòng)。《科學(xué)》雜志這樣評(píng)價(jià)：“一粒藥片可以代替避孕套!中國(guó)科學(xué)家的這項(xiàng)研究，為這一夢(mèng)想帶來了可能，開辟了道路!”這是否標(biāo)志著在這一領(lǐng)域您第一個(gè)到達(dá)了山頂?
A:1995年，美國(guó)北卡羅來納州立大學(xué)生殖生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室在人類基因組庫(kù)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)孤兒受體。他們迫切想了解這個(gè)孤兒受體在精子生成中起的作用，期望通過與中國(guó)的合作來解決問題，他們找到了我，我開始研究精子生成的分子過程。
女性避孕藥的發(fā)明被認(rèn)為是20世紀(jì)最重要的科技進(jìn)步之一，不但讓女性擁有了對(duì)生育的控制權(quán)，而且改變了女性的家庭和社會(huì)地位。但避孕行為需男女雙方配合，所以我一直想找到研發(fā)男性避孕藥的突破口。
1998年，我在文獻(xiàn)中了解到，精子雖然在睪丸中生成，但并沒有獲得功能，只有經(jīng)過旁邊的一個(gè)組織——附睪，精子才會(huì)得到運(yùn)動(dòng)和受精的能力。當(dāng)時(shí)，附睪研究還很落后，只有組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)層面有一些研究，分子學(xué)層面的研究幾乎空白。我心想，何不去研究附睪中的基因，如果能找到影響精子成熟的開關(guān)，通過小分子控制它的表達(dá)，不讓精子成熟，這不就實(shí)現(xiàn)避孕了嗎?況且，當(dāng)時(shí)在附睪領(lǐng)域只有15個(gè)基因被克隆了，因此用分子克隆的新技術(shù)切入不失為一個(gè)創(chuàng)新之舉。
我們運(yùn)氣比較好，在大鼠附睪中克隆了很多個(gè)新基因片段，其中有一個(gè)特異表達(dá)的新基因是一個(gè)天然的抗菌肽，而且與精子成熟有關(guān)。該論文發(fā)表在2001年3月《科學(xué)》雜志上，引起了國(guó)際反響。后來我了解到，這是附睪研究領(lǐng)域第三篇“C-N-S”文章，也是中國(guó)人在微觀生物學(xué)領(lǐng)域的第一篇“Science”文章。
Q:您提到“運(yùn)氣”，在科研空白領(lǐng)域研究中發(fā)現(xiàn)“新世界”，是運(yùn)氣多一些，還是努力多一些?
A:科學(xué)絕不能光靠運(yùn)氣。我在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文后，全世界的科學(xué)家都開始在附睪組織中尋找抗菌肽，最后竟然找到53個(gè)。那么問題來了，為什么附睪這么小的組織竟有這么多抗菌肽?
隨后我們不斷研究探索，發(fā)現(xiàn)有的抗菌肽控制精子啟動(dòng)，有的控制精子直走、不能打轉(zhuǎn)，就像汽車啟動(dòng)，需用鑰匙打開、需要踩油門，這個(gè)工作是很有意義的，因?yàn)樗鼣U(kuò)張了這類抗菌肽家族成員不僅能殺菌，而且還與精子運(yùn)動(dòng)能力的獲得相關(guān)，故論文得以于2004年5月在《自然—細(xì)胞生物學(xué)》發(fā)表。隨著一項(xiàng)又一項(xiàng)成績(jī)獲得國(guó)際認(rèn)可，我欣慰地看到，在這一研究領(lǐng)域，中國(guó)科學(xué)家的學(xué)術(shù)地位和學(xué)術(shù)話語權(quán)發(fā)生了重要變化。
Q:您怎樣理解“科學(xué)無國(guó)界，但科學(xué)家有祖國(guó)”?
A:2001年我當(dāng)選為中國(guó)科學(xué)院院士，我便開始研究院士章程，作為一名院士，要關(guān)心整個(gè)國(guó)家在該領(lǐng)域的發(fā)展，起到引領(lǐng)、組織的作用。工作鋪開后我發(fā)現(xiàn)，單打獨(dú)斗已不足以解決新的問題，需要不同領(lǐng)域的科研力量集合攻關(guān)才能有所突破。
一次國(guó)際會(huì)議的間隙，我問外國(guó)朋友，如何團(tuán)結(jié)大家的優(yōu)勢(shì)力量做一件大事情?他們說“你的想法是非常理想的，但我們這里無法進(jìn)行”。因?yàn)樵趪?guó)外，基金都是每個(gè)項(xiàng)目組各自申請(qǐng)，需要?？顚Ｓ?，只有我們國(guó)家具有集中力量辦大事的制度優(yōu)勢(shì)。考慮到精子發(fā)生是由精祖細(xì)胞經(jīng)過有絲分裂后成為精母細(xì)胞，再進(jìn)行減數(shù)分裂后成為圓精子細(xì)胞，再進(jìn)行變形成為有頭有尾的精子。這一復(fù)雜有序的過程是如何調(diào)節(jié)控制的?這是生命科學(xué)中的重大問題，需要多團(tuán)隊(duì)、多學(xué)科交叉合作才可能完成。2007年，在上海市科委支持下，我主持成立了上海市分子男科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。
目前，這個(gè)實(shí)驗(yàn)室做得很不錯(cuò)，和國(guó)際上許多實(shí)驗(yàn)室有合作課題，為我國(guó)附睪與精子相關(guān)的功能基因組學(xué)和男性不育研究作出了杰出貢獻(xiàn)，我們還帶領(lǐng)更多年輕科學(xué)家為我國(guó)生殖生物學(xué)研究沖向世界前列不斷努力。盡管科學(xué)是造福整個(gè)人類的，但如果沒有強(qiáng)大的祖國(guó)做支撐，沒有我們國(guó)家集中力量辦大事的制度優(yōu)勢(shì)，要想快速占領(lǐng)世界科學(xué)高地和制高點(diǎn)是非常難的。
Q:附睪功能基因研究課題的現(xiàn)實(shí)意義是什么?
A:生殖健康關(guān)乎人口高質(zhì)量發(fā)展，關(guān)乎國(guó)計(jì)民生和國(guó)運(yùn)興衰。附睪功能基因組研究課題不僅為男性避孕藥的研制提供可能，而且對(duì)男性不育癥診治和性傳播疾病防治提供了理論指導(dǎo)?？茖W(xué)就是了解自然的過程，然后為我所用。不同的細(xì)胞表達(dá)不同的基因，從而行使不同的功能。疾病就是某些細(xì)胞的基因表達(dá)失控了，如腫瘤細(xì)胞就是一些負(fù)責(zé)細(xì)胞分裂增殖的基因本應(yīng)該關(guān)閉，結(jié)果又在工作了，就成了癌細(xì)胞。我們治療的方法就是把它關(guān)掉，不讓它工作，就沒有癌細(xì)胞了。有的不該關(guān)掉的基因就需要打開，這就是研究基因表達(dá)調(diào)控的好處。
Q:您在科研過程中一定遇到過很多困難，是如何克服的?
A:回憶起最難的那段時(shí)間，我做夢(mèng)都在做實(shí)驗(yàn)。有時(shí)候夜晚醒來，便把夢(mèng)里的想法記錄在手邊的信封、紙片上，次數(shù)多后，我把夢(mèng)里的這些“點(diǎn)子”記錄在一個(gè)小本子里，命名為“靈光一閃的瞬間”。后來發(fā)現(xiàn)有一兩個(gè)“點(diǎn)子”竟是一些先進(jìn)理念的雛形呢!面對(duì)挫折，就是專注去做，耐住性子，經(jīng)過量的變化，終會(huì)有質(zhì)的突破。
Q:您已近鮐背之年，但提起科研依舊神采飛揚(yáng)。您是否曾在意過自己的年齡?
A:我沒有在意過年齡，也從沒想過什么年齡要干什么事情，只想著自己想干什么事情。我希望在我的有限生命里，能把我的基礎(chǔ)研究盡快應(yīng)用到臨床上去，為提高我國(guó)人口出生質(zhì)量盡己所能貢獻(xiàn)力量。
2018年退休后，沒有什么基礎(chǔ)科研壓力了，我就開始關(guān)心臨床。隨著國(guó)家生育政策調(diào)整，不少大齡女性要生二孩三孩。我發(fā)現(xiàn)，30多歲的女性促排卵后一次可以有十多個(gè)卵泡，但40歲以上的女性有一兩個(gè)就了不起了。如果這時(shí)候精子質(zhì)量不高，并且有可能帶有遺傳病，那就糟糕了。在實(shí)驗(yàn)室做研究，雖然能夠分辨出精子質(zhì)量，但已經(jīng)被我檢測(cè)時(shí)用掉了。接下來我希望能夠通過無創(chuàng)的檢測(cè)手段去辨別精子質(zhì)量，避免人口出生缺陷，把基礎(chǔ)科學(xué)真正應(yīng)用到臨床上。
Q:您說您還要進(jìn)軍新的領(lǐng)域，能否介紹一下具體情況呢?
A:從1978年起我一直在做激素調(diào)節(jié)基因，但這些激素都是化學(xué)分子，不是天然的。我們?nèi)梭w進(jìn)化到現(xiàn)在，應(yīng)該有一些調(diào)控的小分子，比如腸道微生物。2006年，美國(guó)啟動(dòng)微生物組計(jì)劃，隨后全世界都開始研究微生物。2019年5月底，《科學(xué)》雜志同一期發(fā)表了三篇菌群和身體健康關(guān)系的論文，包括腸道微生物和糖尿病、陰道菌群和早產(chǎn)流產(chǎn)、腸道微生物與炎癥性腹瀉等?？次墨I(xiàn)的時(shí)候我就特別感慨，人的身體是多么精細(xì)啊，小小的微生物也能像基因一樣調(diào)控身體。但微生物方面我不是很懂，所以我每天都在堅(jiān)持學(xué)習(xí)，并積極參與實(shí)驗(yàn)，為年輕人在微生物與健康的相互關(guān)系探索中充當(dāng)一塊鋪路石。
原載于中國(guó)婦女 2023年12月30日
作者：申敏夏
