人類(lèi)的日常生存環(huán)境中存在著無(wú)窮無(wú)盡的病原體，而抗體是人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗外界病原體入侵的主要分子“士兵”。這些人類(lèi)的抗體分子由B淋巴細(xì)胞分泌的免疫球蛋白構(gòu)成。當(dāng)病原體入侵我們的免疫系統(tǒng)時(shí)，淋巴細(xì)胞通過(guò)基因突變等方法，利用甚至不足100納米的DNA編碼多種多樣的抗體分子，產(chǎn)生能夠針對(duì)性結(jié)合入侵病原體的抗體分子，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為抗體親和力成熟。
在100納米的范圍內(nèi)，基因突變?yōu)楹尉哂衅眯?，一直是分子免疫學(xué)家苦苦追尋的問(wèn)題。4月24日深夜，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孟飛龍研究組和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀研究組的合作研究論文。這一工作發(fā)現(xiàn)，抗體基因DNA的力學(xué)性能，特別是柔性，決定了抗體親和力成熟過(guò)程中的基因突變效率。
形象地描述抗體分子——在分子水平上長(zhǎng)得像兩臂舉著武器的字母“Y”，最頂端的氨基酸是識(shí)別病原體的“武器”，而下方“身體”部分的氨基酸負(fù)責(zé)維持抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和信息傳遞。有意思的是，不同的抗體分子擁有大致相同的“身體”，但它們頂部的“武器”卻千差萬(wàn)別。1981年，美國(guó)免疫學(xué)家大衛(wèi)？巴爾的摩等人發(fā)現(xiàn)，在抗體親和力成熟過(guò)程中，基因突變更傾向于發(fā)生在編碼識(shí)別病原體的“武器”區(qū)域。
在人體免疫系統(tǒng)中，B淋巴細(xì)胞是制造抗體“士兵”的工廠?！鞍彰摪泵窤ID”則是B細(xì)胞工廠流水線上的“魔鬼教練”，可以在抗體基因上制造基因突變，從而打造不同的抗體“士兵”。為什么在抗體基因上“武器”區(qū)域更容易發(fā)生突變，而“身體”區(qū)域的突變相對(duì)較少？上?？茖W(xué)家的該項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)，抗體基因上“武器”區(qū)域更加柔軟，“身體”區(qū)域相對(duì)僵硬。在柔軟的地方，“魔鬼教練”更容易訓(xùn)練該處的基因，從而產(chǎn)生更多的突變。
研究組成員這樣描述：人體細(xì)胞內(nèi)部總長(zhǎng)2米的DNA鏈條上，有的地方筆直如橋梁，有的地方彎彎繞繞如鄉(xiāng)間小路?！澳Ч斫叹殹保ò彰摪泵窤ID）在橋梁上飛馳而過(guò)，在鄉(xiāng)間小路時(shí)則減速慢行，甚至駐足停留于兩旁的村落。反映在抗體基因水平，胞苷脫氨酶AID更傾向在柔軟的DNA區(qū)域引入更高的基因突變。
這說(shuō)明，在抗體“士兵”制造過(guò)程中，DNA的柔性發(fā)揮了重要作用，也提示DNA柔性等力學(xué)性質(zhì)可能在其它生命活動(dòng)如腫瘤發(fā)生發(fā)展中，發(fā)揮重要作用。相關(guān)機(jī)制在人類(lèi)、猴子、小鼠、羊駝、兔子、狗甚至是鴨嘴獸中都普遍存在。
分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士生王燕燕為該論文的第一作者，中心孟飛龍研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院葉菱秀研究員為該論文的共同通訊作者。上海師范大學(xué)數(shù)學(xué)系博士生張森欣在數(shù)據(jù)分析，上海交通大學(xué)博士生楊欣瑞在分子動(dòng)力學(xué)模擬，哈佛大學(xué)Joyce Hwang和王寵在模型構(gòu)建等方面作出重要貢獻(xiàn)。
該工作得到上海交通大學(xué)達(dá)林泰教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭小琪教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Frederick W. Alt教授、中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)趙要風(fēng)教授、瑞典卡羅林斯卡研究所Qiang Pan-Hammarstr？m教授、中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)所宋杰研究員、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所黃韶輝研究員、復(fù)旦大學(xué)曹志偉教授、分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心劉珈泉研究員等合作實(shí)驗(yàn)室老師和同學(xué)的大力支持。該工作得到分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的支持，同時(shí)得到來(lái)自基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委等部門(mén)的經(jīng)費(fèi)支持。
原載于光明日?qǐng)?bào)客戶(hù)端 2023年4月25日
作者：顏維琦
