病毒感染人體如同外星體入侵我們的家園地球，對(duì)這些“破壞力極強(qiáng)”的入侵者來(lái)說(shuō)，地球如何加強(qiáng)“防御”和“軍隊(duì)建設(shè)”來(lái)保護(hù)人類的家園，一直是科學(xué)家和大眾關(guān)心的重要問(wèn)題。如果不能及時(shí)有效地控制病原微生物入侵人體，可能會(huì)引起機(jī)體死亡或留下后遺癥。而近幾年新發(fā)或爆發(fā)的病毒感染，如禽流感病毒和寨卡病毒等，亟待抗病毒藥物或疫苗來(lái)預(yù)防和治療。

　　中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，簡(jiǎn)稱分子細(xì)胞中心）王紅艷研究組與上海大學(xué)魏濱（原中科院武漢病毒所研究員）實(shí)驗(yàn)室合作，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的7脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）下調(diào)機(jī)體先天免疫抗病毒感染的功能與機(jī)制，阻斷這個(gè)酶的活性可以顯著增強(qiáng)人體免疫“衛(wèi)士”——巨噬細(xì)胞清除寨卡病毒（ZIKV）、流感病毒（H1N1）、皰疹病毒（HSV）等多種病毒的“戰(zhàn)斗力”。該研究為抵抗新發(fā)或高致病性病毒的感染提供了新型藥物靶點(diǎn)。并于北京時(shí)間12月25日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《免疫》在線發(fā)表論文，相關(guān)發(fā)明已申請(qǐng)專利。

　　膽固醇與心血管疾病密切相關(guān)，但最近的研究顯示，降低巨噬細(xì)胞的膽固醇合成還有助于抵御病毒感染。本研究通過(guò)篩選“鎖定”了對(duì)DNA病毒、RNA病毒感染都會(huì)出現(xiàn)“異常表達(dá)”的一種還原酶“DHCR7”。DHCR7能將7-脫氫膽固醇(7-DHC)轉(zhuǎn)化為膽固醇，是膽固醇生物合成的最后一步。研究人員在實(shí)驗(yàn)中阻斷DHCR7活性后，能在降低膽固醇的同時(shí)促進(jìn)7-DHC累積，最終增強(qiáng)了一型干擾素（如IFNβ）的產(chǎn)生水平，從而有效阻止病毒感染。

　　研究人員進(jìn)一步探索了“信號(hào)通路”的構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)類似于“接力棒的傳遞過(guò)程”：7-DHC如同免疫衛(wèi)士—巨噬細(xì)胞的膜表面的雷達(dá)，將病毒入侵“危險(xiǎn)信號(hào)”，傳遞給巨噬細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶AKT3，促進(jìn)AKT3活化；AKT3隨即與負(fù)責(zé)基因轉(zhuǎn)錄的IRF3結(jié)合，告訴IRF3緊急產(chǎn)生更多的干擾素IFNβ。這種信號(hào)通路就像吹響的“集結(jié)號(hào)”，最終讓巨噬細(xì)胞盡快清除入侵病毒。

　　有意思的是，治療乳腺癌的化療藥物他莫昔芬曾被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可以用于抑制DHCR7活性，研究人員在此次研究中發(fā)現(xiàn)了他莫昔芬具有抑制皰疹病毒和塞卡病毒感染的新功能。

　　該研究揭示一種膽固醇代謝產(chǎn)物7-DHC通過(guò)影響先天免疫的信號(hào)傳導(dǎo)通路，提高抗病毒反應(yīng)的新機(jī)制，并指出靶向DHCR7能增強(qiáng)抵抗多種病毒感染的功能，這將有助于開(kāi)發(fā)抗病毒感染的新型藥物。

　　分子細(xì)胞中心肖俊博士和李偉蕓博士后為該論文共同第一作者。此研究工作得到中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究員、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭院士、南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所楊中州研究員等的大力合作。研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等經(jīng)費(fèi)支持，得到分子細(xì)胞中心的動(dòng)物平臺(tái)、細(xì)胞平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)等支持。

　　原載于光明日?qǐng)?bào)客戶端 2019年12月26日

　　作者：顏維琦