肺癌是全世界也是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其死亡率居高不下的重要原因就是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)手術(shù)以及術(shù)后放化療可以有效控制原發(fā)腫瘤，但對(duì)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤往往束手無策。

　　中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心楊巍維研究組的最新研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞代謝產(chǎn)物——尿苷二磷酸葡萄糖可以有效抑制肺癌轉(zhuǎn)移，為肺癌轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)和阻斷提供了新的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。該成果于北京時(shí)間 6 月 27 日凌晨在線發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年肺癌新發(fā)病人數(shù)超過 73 萬，死亡人數(shù)超過 61 萬，五年生存率低至 16.1%，肺癌已然成為“第一大癌癥”與“頭號(hào)癌癥殺手”。而 95% 以上的癌癥死亡是由癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移造成的。以往研究表明，代謝異常是惡性腫瘤的重要特征。這些異常的代謝可重塑腫瘤細(xì)胞以增強(qiáng)其生長(zhǎng)和存活，但其是否以及如何支撐腫瘤轉(zhuǎn)移卻鮮為人知。

　　Snail 是一個(gè)可以促進(jìn)癌癥快速轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)，正常情況下它的 mRNA 會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的一類“切割”酶降解，Snail 也“自身難保”。但當(dāng) Snail 的 mRNA 與另一種名為 HuR 的蛋白質(zhì)結(jié)合后，Snail 則變得更加穩(wěn)定，令切割酶“無從下手”。楊巍維研究組發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞中的 HuR 蛋白多與尿苷二磷酸葡萄糖緊緊“綁定”；但在肺癌細(xì)胞中，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶的第 473 位酪氨酸發(fā)生高度磷酸化，與 HuR 蛋白結(jié)合后，催化原本被 HuR 緊緊“綁定”的尿苷二磷酸葡萄糖反應(yīng)生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，并“解綁”HuR 蛋白。“解綁”后的 HuR 蛋白與 Snail 的 mRNA 結(jié)合，提高了 Snail 的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的遷移能力，進(jìn)而促進(jìn)了肺癌轉(zhuǎn)移。

　　研究人員深入分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，肺癌患者體內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖含量與肺癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)。相比原發(fā)病灶，轉(zhuǎn)移灶中肺癌組織的尿苷二磷酸葡萄糖含量急劇降低；更為重要的是，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血液樣本中尿苷二磷酸葡萄糖含量也顯著降低。此外，他們還發(fā)現(xiàn)肺癌組織中尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶第 473 位酪氨酸磷酸化水平越高，發(fā)生肺癌轉(zhuǎn)移的幾率越大，且患者的預(yù)后越差。

　　本研究首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖抑制腫瘤的新功能及其作用機(jī)制，為肺癌轉(zhuǎn)移的診斷提供了首個(gè)生化標(biāo)志物，有助于腫瘤早期轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)，同時(shí)還為轉(zhuǎn)移肺癌的治療提供了新策略。

　　本研究主要由中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心楊巍維研究組與大連化學(xué)物理研究所李國輝課題組合作完成。廣州大學(xué)副教授王雄軍，分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士生劉瑞隆、朱文成，大連化物所楚慧郢為本文共同第一作者。楊巍維研究員為該論文的首要通訊作者，李國輝研究員為該論文的共同通訊作者。

　　該工作得到分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程紅研究員，高棟實(shí)驗(yàn)室博士生李飛的指導(dǎo)與支持。該研究獲國家自然科學(xué)基金委、中科院和中組部資助。數(shù)據(jù)收集工作得到分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺(tái)、化學(xué)平臺(tái)、動(dòng)物平臺(tái)和 GTP 中心的支持?！?/p>

　　原載于文匯網(wǎng) 2019年6月27日

　　作者：許琦敏