11月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Genetics在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）高棟研究組的最新研究成果：“JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination”。該研究通過一系列增強(qiáng)雙同源重組酶譜系示蹤系統(tǒng)結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞標(biāo)志物的前列腺中間態(tài)細(xì)胞（Basal-B細(xì)胞），揭示JAK/STAT信號通路在前列腺炎癥和腫瘤起始等過程中對Basal-B細(xì)胞功能維持和譜系可塑性的重要作用，這一發(fā)現(xiàn)為前列腺炎癥等疾病提供了潛在治療新靶點。
前列腺作為男性泌尿道生殖系統(tǒng)重要組成器官，其相關(guān)的疾病包括前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌等，具有極高的發(fā)病率。成體前列腺上皮組織主要由管腔細(xì)胞、基底細(xì)胞和極少量的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組成。在前列腺發(fā)育和炎癥條件下，會出現(xiàn)一群同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞的中間態(tài)細(xì)胞。但是，這群中間態(tài)細(xì)胞的起源、身份屬性及其命運(yùn)調(diào)控機(jī)制卻近乎未知，尤其是針對成體前列腺中間態(tài)細(xì)胞，缺乏系統(tǒng)的研究。
在該項研究中，研究人員首先通過體內(nèi)細(xì)胞增殖示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)在雄激素介導(dǎo)的前列腺再生過程中，大量的管腔細(xì)胞和基底細(xì)胞經(jīng)歷了細(xì)胞增殖。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)小鼠前列腺基底細(xì)胞可以分為Basal-A和Basal-B細(xì)胞，其中Basal-B同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞的標(biāo)記物Nkx3.1，具有中間態(tài)細(xì)胞的特征以及更高的干細(xì)胞潛能。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，中間態(tài)Basal-B細(xì)胞具有更高效的形成類器官和分化為管腔細(xì)胞的能力。
隨后，研究人員構(gòu)建了體內(nèi)特異標(biāo)記Basal-B細(xì)胞的譜系示蹤小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CreER; Rosa26-TLR (TN-TLR)，以及持續(xù)性捕獲Basal-B細(xì)胞的小鼠模型 Trp63-DreER; Nkx3.1-CrexER; Rosa26-TLR (Basal-B Tracer)，示蹤了雄激素誘導(dǎo)的和炎癥性前列腺損傷修復(fù)中Basal-B細(xì)胞的譜系命運(yùn)。研究人員發(fā)現(xiàn)Basal-B細(xì)胞是一群獨(dú)特的雄激素依賴型前列腺基底干細(xì)胞，Basal-B細(xì)胞在炎癥性前列腺損傷修復(fù)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞增殖和分化形成管腔細(xì)胞的能力。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號通路在Basal-B細(xì)胞中高度活化。經(jīng)典的JAK/STAT抑制劑Ruxolitinib能夠很好地抑制Basal-B細(xì)胞中JAK/STAT核心轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT3的磷酸化，導(dǎo)致正常前列腺Basal-B細(xì)胞的標(biāo)志物表達(dá)減弱，同時也會抑制炎癥期間Basal-B細(xì)胞向管腔細(xì)胞分化能力。
研究人員進(jìn)一步證明中間態(tài)Basal-B細(xì)胞存在于成年人前列腺中。在炎癥性前列腺增生病人樣本中同樣發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通路活化的Basal-B細(xì)胞異常增多。用基底細(xì)胞起始的前列腺腫瘤Ck5-CreER; R26-tdTomato; Ptenflox/flox (C5TP)小鼠模型結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)前列腺腫瘤起始的早期，幾乎所有的基底細(xì)胞都展現(xiàn)出類似Basal-B細(xì)胞的中間態(tài)特征，暗示了基底細(xì)胞分化為管腔腫瘤細(xì)胞需要先獲得類似Basal-B細(xì)胞狀態(tài)。
綜上，該研究通過系統(tǒng)研究Basal-B細(xì)胞的身份特征、功能和調(diào)控機(jī)制，不僅為前列腺中間態(tài)干細(xì)胞及其調(diào)控機(jī)制提供了新的見解，同時也為炎癥性前列腺增生的治療提供了新的思路。
分子細(xì)胞卓越中心高棟研究員、周斌研究員、陳洛南研究員，以及深圳灣實驗室于晨研究員為該論文共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心郭旺昕博士后、張曉雨博士、李琳副研究員，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院邵鵬飛教授、梁超教授為該論文共同第一作者。感謝霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Angelo M. De Marzo教授和羅軍教授在前列腺病理分型鑒定和研究給予的幫助。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計劃、上海市科委等項目資助，以及分子細(xì)胞卓越中心GTP中心、細(xì)胞分析技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺和化學(xué)生物技術(shù)平臺等大力支持和幫助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01979-1
JAK/STAT信號通路活躍的Basal-B細(xì)胞是前列腺炎癥中的多能干細(xì)胞
