1月29日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）季紅斌研究組、陳洛南研究組、朱學(xué)良研究組與同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院任勝祥團(tuán)隊(duì)、暨南大學(xué)陳良研究組的合作研究成果：“EML4-ALK fusions drive lung adeno-to-squamous transition through JAK-STAT activation”。該研究通過整合性分析小鼠模型和臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因可以通過激活JAK-STAT信號(hào)通路來驅(qū)動(dòng)肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化，從而介導(dǎo)肺癌ALK靶向治療的耐藥。

　　肺癌是一類發(fā)病率高、可塑性強(qiáng)的惡性腫瘤，約0.7-11.4%的非小細(xì)胞肺癌在一個(gè)樣本中同時(shí)包含腺癌和鱗癌兩種組織病理學(xué)類型，臨床上稱之為肺腺鱗癌。研究表明肺腺鱗癌樣本中的腺癌和鱗癌部分往往存在相同的基因突變，提示兩種病理亞型之間存在著譜系轉(zhuǎn)變。季紅斌研究組長期致力于肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化及其分子機(jī)制的研究。前期工作發(fā)現(xiàn)LKB1基因失活會(huì)導(dǎo)致肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化（Ji et al., Nature 2007； Han et al., Nat Commun 2014）。肺腺癌在氧化應(yīng)激壓力過度累積下會(huì)發(fā)生向肺鱗癌的轉(zhuǎn)分化（Li et al., Cancer Cell 2015）。Hippo通路成員YAP在腺鱗癌轉(zhuǎn)分化過程中起著非常重要的開關(guān)作用（Gao et al., Nat Commun 2014）。動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，Wnt通路在腺鱗癌轉(zhuǎn)分化臨界點(diǎn)的瞬時(shí)失活對(duì)于腺鱗癌轉(zhuǎn)分化是非常重要的（Fang et al., STTT 2023）。大規(guī)模的臨床肺腺鱗癌樣本分析揭示了肺腺癌和肺鱗癌的譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子及其靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之間存在的陰陽關(guān)系（Tang et al., NSR 2023）。最近的工作進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化與臨床KRAS^G12C靶向藥物Adagrasib的耐藥密切相關(guān)，并提出KRT6A是一個(gè)新的指導(dǎo)臨床Adagrasib 用藥的分子標(biāo)志物（Tong et al., bioRxiv 2023）。

　　隨著近年來對(duì)肺癌靶向治療的長期監(jiān)測(cè)，臨床上出現(xiàn)了越來越多的耐藥伴隨肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的病例。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有轉(zhuǎn)變的鱗癌都與腺癌具有相同的驅(qū)動(dòng)基因，比如同樣的EGFR突變或者ALK融合。病理學(xué)的轉(zhuǎn)變使得癌癥進(jìn)程不可控，大大增加了腫瘤耐藥的可能，為臨床治療造成很大困難。然而，目前對(duì)于這些肺癌驅(qū)動(dòng)基因是否可以直接導(dǎo)致肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的發(fā)生還很不清楚。

　　在該項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)利用109例中國人肺腺鱗癌的全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ALK融合事件在肺腺鱗癌中的頻率顯著高于腺癌，提示其可能是驅(qū)動(dòng)腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的潛在分子事件。為了進(jìn)一步探究ALK融合基因的功能，研究人員構(gòu)建了EML4-ALK融合基因驅(qū)動(dòng)的肺癌小鼠模型，并分析了超過1000例ALK陽性的臨床肺癌樣本。通過病理學(xué)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組整合性分析，研究人員發(fā)現(xiàn)EML4-ALK陽性的肺腺癌可以通過肺腺鱗癌轉(zhuǎn)變成肺鱗癌；細(xì)胞譜系研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，club細(xì)胞是EML4-ALK驅(qū)動(dòng)的肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化事件的主要起源細(xì)胞。利用類器官培養(yǎng)體系對(duì)肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化過程進(jìn)行了重構(gòu)，研究人員還發(fā)現(xiàn)EML4-ALK在腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)發(fā)生相分離，激活下游PI3K-AKT、MAPK和 JAK-STAT通路，而JAK-STAT通路是調(diào)控肺腺鱗轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵信號(hào)通路。更重要的是，轉(zhuǎn)變后的鱗癌和具有鱗癌特征基因表達(dá)的肺腺癌都表現(xiàn)出對(duì)ALK抑制劑的耐受性。臨床樣本的分析進(jìn)一步驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)，與肺腺癌患者相比，接受ALK抑制劑治療的鱗癌患者往往呈現(xiàn)出顯著縮短的無進(jìn)展生存期；復(fù)發(fā)患者的再活檢樣本也顯示鱗癌生物學(xué)標(biāo)志物的顯著升高。進(jìn)一步研究表明，在小鼠模型中聯(lián)合使用 JAK1/2 抑制劑與 ALK 抑制劑可以有效克服肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化介導(dǎo)的藥物耐受。該工作為EML4-ALK陽性肺癌的臨床治療提供了新的思路和策略。

　　分子細(xì)胞卓越中心博士后秦榛、博士研究生岳美廷、博士后唐詩婕、孫鴻華和同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院吳鳳英副教授為該論文的共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心季紅斌研究員、陳洛南研究員、朱學(xué)良研究員及同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院任勝祥教授、暨南大學(xué)陳良研究員為該論文共同通訊作者。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計(jì)劃、上海市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助，以及分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的幫助與支持。

　　文章鏈接：https://rupress.org/jem/article-abstract/221/3/e20232028/276527

EML4-ALK 驅(qū)動(dòng)肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化及ALK抑制劑耐藥的模式圖