4月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)惠利健研究組與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院蔡秀軍團(tuán)隊(duì)合作的研究成果：“Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human induced hepatocytes”。 該研究利用GMP條件下生產(chǎn)的轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞(hiHep)構(gòu)建了臨床級(jí)的hiHep生物人工肝，并首次開展了7例大肝切患者的臨床治療，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)hiHep生物人工肝治療耐受無不良反應(yīng)，且伴隨著肝功能改善、肝臟再生和炎癥降低，達(dá)到了安全性和可行性的首要臨床終點(diǎn)。
肝臟是體內(nèi)最大的代謝解毒器官。各種肝病引起的肝功能衰竭進(jìn)展迅速、預(yù)后較差，病死率高達(dá)80%。其中術(shù)后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)正是肝癌手術(shù)治療最致命的并發(fā)癥。肝切除術(shù)作為肝癌的一線療法，其5年生存率接近70%。大量患者由于腫瘤體積過大或存在多個(gè)腫瘤需要進(jìn)行大范圍肝切治療。但大肝切極易誘發(fā)肝衰竭，嚴(yán)重危及患者生命，并限制了肝切除手術(shù)的應(yīng)用。肝移植是治療肝衰竭最有效的手段，但由于供肝短缺無法廣泛應(yīng)用。近年來基于原代肝細(xì)胞構(gòu)建的生物人工肝(bioartificial liver，BAL)已顯示出對(duì)肝衰竭的治療作用，包括術(shù)后肝衰竭。生物人工肝的核心是體外生物反應(yīng)器中的肝細(xì)胞，其發(fā)揮肝臟合成和代謝解毒等功能，并促進(jìn)患者肝臟再生。但人原代肝細(xì)胞來源有限，因此亟需建立不依賴原代細(xì)胞的生物人工肝系統(tǒng)。
惠利健研究組前期通過過表達(dá)肝臟轉(zhuǎn)錄因子(FOXA3，HNF1A和HNF4A)將人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可增殖的功能肝細(xì)胞(hiHep)(Cell Stem Cell，2014);進(jìn)而實(shí)現(xiàn)hiHep的大規(guī)模擴(kuò)增(109數(shù)量級(jí))，構(gòu)建了基于hiHep的新型生物人工肝(hiHep-BAL)(Cell Research，2016)。本研究進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)hiHep-BAL治療肝衰竭的臨床應(yīng)用，是轉(zhuǎn)分化技術(shù)細(xì)胞的首次臨床轉(zhuǎn)化。
在這項(xiàng)研究中，研究人員首先建立了適合轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞的無血清培養(yǎng)體系，結(jié)合細(xì)胞工廠和大規(guī)模凍存技術(shù)，穩(wěn)定生產(chǎn)了1010/人份的GMP級(jí)“現(xiàn)貨型”hiHep制劑，為臨床肝衰竭的緊急治療提供了可能。為進(jìn)一步驗(yàn)證其治療效果，研究人員構(gòu)建了85%肝切誘導(dǎo)的肝衰竭小型豬模型，并證明了hiHep-BAL治療可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)物術(shù)后肝衰，顯著提升存活率并有效降低血氨水平。重要的是，在hiHep-BAL首次人體(first-in-human)臨床研究中，7位大肝切患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)、血液學(xué)毒性和肝腎功能損傷，證明了hiHep-BAL臨床治療的安全性和可行性，達(dá)到了首要臨床終點(diǎn)。值得注意的是，大肝切患者在hiHep-BAL治療后，伴隨著肝損傷指標(biāo)ALT、AST和TBIL的下降，凝血功能指標(biāo)INR等的改善，肝性腦病重要誘因血氨水平的降低，炎癥指標(biāo)IL6等下降，以及肝臟再生指標(biāo)肝體積的增大。特別是1例存在肝衰癥狀的大肝切患者在治療后肝功能迅速恢復(fù)，揭示了hiHep-BAL具有治療術(shù)后肝衰的潛力，更有望讓原本存在肝衰風(fēng)險(xiǎn)而不適合肝切治療的患者得到手術(shù)醫(yī)治的可能性。
綜上所述，本研究建立了臨床級(jí)hiHep-BAL，先在臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了hiHep-BAL可以治療術(shù)后肝衰竭，進(jìn)而在大肝切病人中證明其安全性和初步療效。這是轉(zhuǎn)分化來源人功能細(xì)胞的首次臨床應(yīng)用，也是hiHep-BAL治療肝衰竭邁向臨床的第一步。目前國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)已批準(zhǔn)hiHep-BAL的新藥臨床試驗(yàn)(IND)申請(qǐng)。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王一帆副主任醫(yī)師、鄭強(qiáng)醫(yī)師和分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士孫振為該論文共同第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院蔡秀軍教授和分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健研究員、張魯?shù)腋毖芯繂T為該論文通訊作者。該工作得到中國科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目和青促會(huì)、基金委、科技部和上海市科委等的經(jīng)費(fèi)資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.03.013
hiHep生物人工肝臨床轉(zhuǎn)化概要圖
