2月22日，國際學術期刊THE EMBO JOURNAL在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）王紅艷團隊與上海大學魏濱團隊的合作研究成果“AKT2 reduces IFNβ1 production to modulate antiviral responses and systemic lupus erythematosus”。該研究揭示了AKT2通過抑制轉錄因子IRF3活化和Ⅰ型干擾素（Ⅰ-IFN）的產(chǎn)生，影響抗病毒反應或系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病。

　　Ⅰ-IFN及其誘導產(chǎn)生的一系列干擾素刺激基因（ISGs），可引發(fā)先天性和適應性免疫反應，進而增強抗感染功能。但是，升高的I-IFN和ISGs會加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尤其近期美國FDA批準Saphnelo作為首個I-IFN受體拮抗劑用于治療SLE，更顯示I-IFN及其信號調控SLE發(fā)病的重要性。因此，探析精確誘導I-IFN產(chǎn)生的分子機制至關重要，這可能為治療感染或SLE提供新的思路。當巨噬細胞等感知到病原相關分子模式的刺激后，RIG-I和cGAS等信號通路被激活，導致以單體形式存在于細胞質中IRF3被磷酸化后形成二聚體，進入細胞核起始轉錄因子的功能，包括轉錄生成Ifnb1。

　　本研究關注的絲氨酸蘇氨酸激酶（AKT）家族包括三個成員，可以磷酸化多種靶蛋白，參與細胞的多種功能。其中，AKT1已被報道可以通過TBK1、cGAS等抑制Ⅰ-IFN的產(chǎn)生；王紅艷研究組近期的工作闡明病毒感染后巨噬細胞顯著升高AKT3的表達，并促進IFNβ1產(chǎn)生（Immunity. 2020 Jan 14;52(1):109-122.e6）；但對于AKT2是否以及如何調控Ⅰ-IFN的產(chǎn)生尚不清楚。

　　通過檢測來自病毒感染小鼠或TMPD誘導SLE小鼠體內(nèi)的巨噬細胞，以及臨床SLE病人的外周血單核細胞，研究人員均發(fā)現(xiàn)AKT2表達下降。敲除Akt2的小鼠通過升高Ifnb1的表達，有助于抵御病毒感染，但加重SLE的發(fā)病程度。利用AKT2抑制劑處理，能提升病毒感染后小鼠的生存率。在分子機制上，AKT2與IRF3相互作用，磷酸化IRF3-Thr207位點，并借助14-3-3ε以限制IRF3的入核，最終抑制I-IFN的產(chǎn)生。此外，在斑馬魚病毒感染模型中，過表達AKT2酶活缺失或IRF3-T207A突變體可逆轉野生型AKT2對I-IFN產(chǎn)生和抗病毒反應的抑制作用。

　　該研究揭示AKT2負調控I-IFN產(chǎn)生的功能和分子機制，在機體發(fā)揮抗病毒反應中發(fā)揮有害作用，但在系統(tǒng)性紅斑狼瘡過程中扮演有利角色。此外，由于AKT家族的三個成員在I型IFN產(chǎn)生中，發(fā)揮不同的作用，提示在相關疾病治療中，需要考慮針對不同的AKT成員開發(fā)特異的抑制小分子。

　　分子細胞卓越中心王紅艷研究組鄭新博士為該論文的第一作者，王紅艷研究員與魏濱教授為該論文的共同通訊作者。感謝分子細胞卓越中心肖俊博士、張瑞博士、朱文婷博士、徐昱博士、王冠超同學和國科大杭高院姜祺同學對研究的幫助。感謝上海交通大學仁濟醫(yī)院沈南教授和丁慧華老師、分子細胞卓越中心丁建平研究員的合作；感謝南京大學模式動物中心楊中州教授，中科院上海巴斯德所冷啟彬研究員和肖暉研究員，分子細胞卓越中心侯法建研究員、劉小龍研究員等提供重要實驗材料。感謝國家蛋白質中心和分子細胞卓越中心斑馬魚平臺、動物實驗技術平臺、分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺的大力支持。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委和上海市科委的經(jīng)費資助。

　　文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2021108016 

Model: 巨噬細胞中AKT2抑制I-IFN的產(chǎn)生的機制