11月8日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）趙允研究組的最新成果“Loss of Hilnc prevents diet-induced hepatic steatosis through binding of IGF2BP2”。該研究揭示了Hedgehog（Hh）信號(hào)通路通過調(diào)控Hilnc (Hedgehog induced Long non-coding RNA) 的表達(dá)進(jìn)而參與調(diào)控高脂誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)代謝過程的分子機(jī)理。
非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是目前世界上最常見的慢性肝病之一。其特征是肝細(xì)胞腫脹和/或小葉炎癥，可導(dǎo)致肝纖維化，最終有可能發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝癌。研究表明，Hh信號(hào)通路在NAFLD的病人和小鼠的肝臟中均被激活，并且Sonic Hedgehog的表達(dá)水平與NAFLD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。然而，肝細(xì)胞Hh信號(hào)在NAFLD或任何其他肝病中的功能及作用機(jī)制尚未確定。
趙允研究組發(fā)現(xiàn)，Hh信號(hào)通路可以通過直接調(diào)控一個(gè)之前未定義的，在脂質(zhì)代謝中起到重要作用的長鏈非編碼RNA（Hilnc，Hedgehog信號(hào)誘導(dǎo)的長鏈非編碼RNA）參與脂質(zhì)代謝。突變Hilnc啟動(dòng)子區(qū)中的Gli結(jié)合位點(diǎn)在體內(nèi)和體外均可顯著降低Hilnc的表達(dá)。在高脂喂養(yǎng)下，HilncBM/BM（BM：Gli binding site mutation，Hilnc啟動(dòng)子區(qū)中的Gli結(jié)合位點(diǎn)突變小鼠）和Hilnc-/-（Hilnc基因敲除）小鼠可以抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖以及脂肪肝的發(fā)生。研究人員還發(fā)現(xiàn)Hilnc的缺失會(huì)明顯減弱小鼠肝臟中PPAR信號(hào)通路相關(guān)基因的表達(dá)。Hilnc可以直接與mRNA結(jié)合蛋白IGF2BP2結(jié)合調(diào)節(jié)Pparγ的mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)控肝臟脂肪代謝。此外，研究人員還在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了Hilnc的功能同源物，h-Hilnc。這一新發(fā)現(xiàn)的Hh-Hilnc-IGF2BP2-Pparγ信號(hào)軸為進(jìn)一步深入理解Hh信號(hào)通路調(diào)控lncRNAs以及l(fā)ncRNAs如何參與系統(tǒng)性代謝過程提供了新的證據(jù)，同時(shí)也為肥胖及脂肪肝相關(guān)疾病的新的潛在藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供了理論依據(jù)。
分子細(xì)胞卓越中心趙允研究組博士研究生蔣怡翱、博士后彭甲銀為本文的共同第一作者，趙允研究員為該論文通訊作者。特別感謝分子細(xì)胞卓越中心高棟研究員、得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心張召教授和上海健康醫(yī)學(xué)院鄔海龍研究員的大力幫助。該項(xiàng)研究得到分子細(xì)胞卓越中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院、上海市等的經(jīng)費(fèi)支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00488-3
Hh信號(hào)通路的激活會(huì)誘導(dǎo)Hilnc的表達(dá)，Hilnc可以直接與IGF2BP2結(jié)合從而調(diào)控PPAR信號(hào)通路，進(jìn)而影響高脂誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝或肥胖。
