6月29日，國際學術(shù)期刊eLife在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）鮑嵐研究組與中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）張旭研究組的合作研究成果“5’-UTR SNP of FGF13 causes translational defect and intellectual disability”。該研究發(fā)現(xiàn)了中國漢族智力障礙兒童中成纖維細胞生長因子13（FGF13）基因一個新的致病突變，并揭示了其作用機制。
智力障礙是指智力明顯低于平均水平（通常智商<70）并伴有兩種以上的適應(yīng)性行為障礙。其致病因素既包括基因異常的先天因素，也可能是發(fā)育過程中環(huán)境因素而造成的后天障礙。然而，先天的基因異常導(dǎo)致不同智力障礙病人的機制并不相同，而只有詳細的功能學研究才能闡述并證明相關(guān)基因突變在引起智力障礙病癥中的作用和機制。mRNA的5端非翻譯區(qū)（5’-UTR）是核糖體43s亞基在翻譯起始階段結(jié)合和掃描的結(jié)構(gòu)區(qū)域，與mRNA的翻譯效率相關(guān)，而現(xiàn)有智力障礙疾病的研究往往偏向于基因編碼區(qū)的遺傳變異，非編碼區(qū)的致病性研究僅有少數(shù)報道。研究團隊的前期工作發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子13（FGF13）是一種微管穩(wěn)定蛋白，調(diào)節(jié)神經(jīng)元軸突分支、神經(jīng)元的遷移和皮層的發(fā)育，F(xiàn)GF13敲除小鼠的學習和記憶能力顯著下降。然而，在智力障礙病人中FGF13的基因突變在調(diào)節(jié)大腦和智力發(fā)育中的作用和機制仍不清楚。
研究團隊首先收集了100名中國漢族嚴重智力障礙兒童（智商<40）的血液樣品，通過基因組測序發(fā)現(xiàn)在三位男性患者中FGF13基因的5’-UTR區(qū)域存在一個C>G的單核苷酸多態(tài)性位點（SNP），該位點在普通人群中的頻率很低（約0.2%），進一步的捕獲測序和全基因組測序并未在三位患者中發(fā)現(xiàn)其他智力障礙相關(guān)突變。為了驗證這一突變位點的功能，研究團隊構(gòu)建了攜帶該5’-UTR突變的FGF13表達質(zhì)粒，在HEK293細胞表達時發(fā)現(xiàn)該突變導(dǎo)致FGF13蛋白質(zhì)翻譯下降而不影響其mRNA的水平。通過對病人尿道上皮細胞誘導(dǎo)成的多能干細胞進行分析，同樣發(fā)現(xiàn)病人內(nèi)源的FGF13蛋白質(zhì)翻譯下降。進一步將病人誘導(dǎo)的多能干細胞分化成神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)該點突變降低神經(jīng)元極化能力并使軸突分支增多。這些研究表明，FGF13基因的5’-UTR突變在細胞模型中存在致病性。
為了探索該5’-UTR突變在整體水平的作用，研究團隊構(gòu)建了攜帶該突變的小鼠模型，同樣發(fā)現(xiàn)該突變導(dǎo)致FGF13蛋白質(zhì)翻譯下降而不影響其轉(zhuǎn)錄過程，并且突變小鼠在發(fā)育過程中神經(jīng)元軸突分支增加、皮層神經(jīng)元遷移遲滯和軸突投射復(fù)雜性增加、皮層和海馬腦區(qū)的樹突棘密度下降。成年的突變小鼠表現(xiàn)出空間和關(guān)聯(lián)性學習記憶能力的下降和一定的情緒障礙。進一步的研究還表明，該點突變通過降低mRNA與多聚嘧啶結(jié)合蛋白2的結(jié)合能力，從而降低其被招募到核糖體和翻譯機器，降低FGF13的蛋白質(zhì)翻譯。增加mRNA的結(jié)合能力可以挽救FGF13蛋白質(zhì)的翻譯下降和神經(jīng)元形態(tài)的異常。綜上所述，該研究揭示了中國漢族智力障礙兒童中新發(fā)現(xiàn)的FGF13基因SNP對認知功能的影響及其機制，對臨床上智力障礙疾病的早期篩查提供了新的致病位點。
該研究由張旭研究員和鮑嵐研究員指導(dǎo)，潘星宇博士和趙敬榮博士為該論文的共同第一作者，同時徐匯中心醫(yī)院的周志英醫(yī)生等、中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心的仇子龍研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心的李勁松研究員、惠靜毅研究員、中國科學院計算生物學研究所的王澤峰研究員等人也做出了貢獻。該研究還得到了北京大學于翔研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心吳立剛研究員和程紅研究員、上海市內(nèi)分泌代謝病臨床中心曹亞男研究員的幫助。該工作得到國家自然科學基金、上海市科學技術(shù)委員會、中國科學院B類先導(dǎo)項目、前沿科學重點研究項目等項目的資助。
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FGF13 5’-UTR SNP引起蛋白質(zhì)翻譯缺陷和智力障礙。在智力障礙病人中發(fā)現(xiàn)了C>G的FGF13 SNP，該突變減弱了PTBP2蛋白與5’-UTR的結(jié)合，從而降低了mRNA被招募到核糖體和翻譯機器，導(dǎo)致FGF13蛋白合成降低，進而引起大腦發(fā)育過程中神經(jīng)元遷移遲滯、軸突分支增加和投射異常，并在病人和小鼠模型中表現(xiàn)出認知能力的下降。
