12月9日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊The Journal of Neuroscience發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）張旭研究組和中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）鮑嵐研究組的合作研究成果：FGF13 Is Required for Histamine-Induced Itch Sensation by Interaction with Nav1.7。該研究揭示了在外周神經(jīng)系統(tǒng)中FGF13通過與Nav1.7相互作用介導(dǎo)癢覺感受的新功能。
研究團(tuán)隊(duì)前期的工作發(fā)現(xiàn)了傷害性感覺神經(jīng)元中選擇性地高表達(dá)一種非分泌型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）13，將小鼠背根節(jié)（Dorsal root ganglion，DRG）傷害性感覺神經(jīng)元中的FGF13特異性敲除后，這些小鼠完全喪失了對(duì)傷害性熱刺激的反應(yīng)（Yang et al., Neuron, 2017）。前人的研究還證實(shí)，激活DRG中的傷害性感覺神經(jīng)元也可以產(chǎn)生癢覺。然而，F(xiàn)GF13是否在癢覺感知過程中發(fā)揮作用并不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)首先利用在DRG傷害性感覺神經(jīng)元中FGF13特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠對(duì)組胺引起的抓撓次數(shù)顯著下降，在前20分鐘的記錄中小鼠幾乎沒有抓撓動(dòng)作。通過細(xì)胞電生理以及鈣成像檢測(cè)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)FGF13缺失后對(duì)組胺反應(yīng)的DRG神經(jīng)元百分?jǐn)?shù)顯著下降。組胺激活胞內(nèi)信號(hào)通路需要先結(jié)合相應(yīng)的受體，目前已知的組胺受體一共有四種，包括H1R、H2R、H3R和H4R。通過檢測(cè)組胺刺激下四種不同的組胺受體介導(dǎo)的動(dòng)作電位反應(yīng)，結(jié)合不同的組胺受體激動(dòng)劑引起FGF13缺失小鼠抓撓行為的不同，發(fā)現(xiàn)H1R是介導(dǎo)組胺刺激后FGF13參與的下游信號(hào)通路的主要受體。進(jìn)一步的研究表明，F(xiàn)GF13對(duì)H1R并沒有物理上或者功能上的直接作用。
研究團(tuán)隊(duì)以往的研究已經(jīng)證實(shí)，F(xiàn)GF13可以通過結(jié)合電壓門控鈉離子通道Nav1.7影響神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏纳桑╕ang et al., Neuron, 2017）。為了探索Nav1.7在FGF13所介導(dǎo)的癢覺反應(yīng)中的作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用細(xì)胞電生理記錄，發(fā)現(xiàn)鈉通道拮抗劑河豚毒素TTX以及Nav1.7特異性拮抗劑都可以顯著降低神經(jīng)元對(duì)組胺的反應(yīng)，阻斷FGF13與Nav1.7的相互作用，不僅降低了神經(jīng)元對(duì)組胺的反應(yīng)，而且可以產(chǎn)生類似于FGF13缺失小鼠抓撓次數(shù)下降的行為學(xué)表型。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)FGF13缺失小鼠對(duì)非組胺（五羥色胺5-HT以及氯喹CQ）類致癢劑產(chǎn)生的抓撓反應(yīng)以及DNFB模擬的臨床慢性瘙癢也有不同程度的下降。
該研究由張旭研究員和鮑嵐研究員指導(dǎo)，張旭組董飛博士為該論文第一作者，同時(shí)鮑嵐組的史海翔和魏滿義博士、博士生薛華清、張旭組的楊柳和鐘延清博士也做出了貢獻(xiàn)。該研究也得到了中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫衍剛研究員和復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院韓清見研究員的幫助。本工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院項(xiàng)目的資助。
圖注：小鼠皮內(nèi)注射組胺（Histamine）后，組胺與DRG神經(jīng)元上表達(dá)的組胺受體H1R結(jié)合后，激活胞內(nèi)下游信號(hào)通路，通過電壓門控鈉離子通道Nav1.7產(chǎn)生動(dòng)作電位，最終引發(fā)抓撓行為。胞內(nèi)的FGF13與Nav1.7相互作用形成復(fù)合物，介導(dǎo)了Nav1.7產(chǎn)生動(dòng)作電位和最終引發(fā)抓撓行為這些過程。
