8月22日，國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）楊巍維研究組的最新研究成果：“α-Ketoglutarate-Activated NF-κB Signaling Promotes Compensatory Glucose Uptake and Brain Tumor Development”。該研究揭示了代謝物α-酮戊二酸（α-KG）可發(fā)揮第二信使功能，直接激活NF-κB信號通路，增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的葡萄糖攝取，進(jìn)而促進(jìn)其在營養(yǎng)匱乏條件下的存活。

 

        腫瘤細(xì)胞的快速增殖，胞內(nèi)旺盛的合成代謝，以及腫瘤內(nèi)部血管生成的紊亂，造成了腫瘤微環(huán)境中多種關(guān)鍵營養(yǎng)元素的匱乏，如葡萄糖匱乏。腫瘤細(xì)胞可通過對自身代謝通路的重編程以適應(yīng)這種營養(yǎng)匱乏，但是潛在的分子機(jī)制并不清楚。

 

        楊巍維組的最新研究發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖匱乏條件下，谷氨酸脫氫酶GDH1第384位絲氨酸（S384）發(fā)生磷酸化。GDH1是谷氨酰胺降解途徑中的關(guān)鍵酶，它催化谷氨酸反應(yīng)生成α-KG（圖1）。磷酸化的GDH1與IKK復(fù)合體相互作用，并在局部產(chǎn)生高濃度α-KG；這些α-KG可直接結(jié)合并激活I(lǐng)KKβ其及下游NF-κB信號通路；激活的NF-κB上調(diào)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1的表達(dá)，并代償性地增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝入，從而維持了腫瘤細(xì)胞在糖匱乏條件下的存活。此外，GDH1 S384磷酸化水平與膠質(zhì)瘤病人預(yù)后密切相關(guān)。

 

        研究結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)了α-KG作為第二信使激活信號通路的新功能，建立了代謝調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的新形式，并揭示了NF-κB信號通路在營養(yǎng)應(yīng)激條件下全新的激活方式。

 

        本研究主要由中科院分子細(xì)胞卓越中心（生化與細(xì)胞所）楊巍維研究組與大連化學(xué)物理研究所李國輝研究組合作完成。廣州大學(xué)副教授王雄軍、生化與細(xì)胞所博士生劉瑞隆、中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院曲秀娟為本文共同第一作者，楊巍維研究員和李國輝研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院資助，數(shù)據(jù)收集工作得到生化細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺、細(xì)胞平臺、化學(xué)平臺、動物平臺和GTP中心的支持。