11月21日，中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳勇研究組和美國耶魯大學(xué)Sandy Chang、上海交通大學(xué)雷鳴研究組合作在Cell Research上發(fā)表了最新研究成果“Structural and functional analyses of the mammalian TIN2-TPP1-TRF2 telomeric complex”，揭示了TIN2蛋白質(zhì)在端粒復(fù)合物的組裝和端粒保護(hù)中發(fā)揮重要功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

 

        端粒是存在于真核細(xì)胞線狀染色體末端的一段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，構(gòu)成了特殊的“帽子”結(jié)構(gòu)，對(duì)于維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定以及基因組的功能穩(wěn)定有不可或缺的作用。哺乳動(dòng)物端粒結(jié)合蛋白TRF1、TRF2、RAP1、POT1、TPP1和TIN2組成一個(gè)叫作Shelterin的復(fù)合物。其中TRF1、TRF2同時(shí)結(jié)合在端粒DNA雙鏈區(qū)，TPP1-POT1復(fù)合物結(jié)合在DNA單鏈區(qū)，而TIN2是連接單雙鏈之間的橋梁，能同時(shí)結(jié)合TRF1、TRF2和TPP1。因此TIN2在端粒復(fù)合物中占據(jù)一種核心地位。然而，TIN2是如何同時(shí)結(jié)合TRF1、TRF2和TPP1,以及如何參與端粒保護(hù)的分子機(jī)制并不清楚。

   

        在本研究中，研究者解析了2.2 Å 的TIN2-TRF2-TPP1三元復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，揭示了TIN2同時(shí)結(jié)合TRF2和TPP1的協(xié)同作用機(jī)制。有趣的是，TIN2與TRF1/TRF2中TRFH結(jié)構(gòu)域高度相似，暗示了TRFH結(jié)構(gòu)域是一種古老的介導(dǎo)端粒蛋白質(zhì)和其他蛋白質(zhì)相互作用的保守結(jié)構(gòu)域。進(jìn)一步體內(nèi)的功能實(shí)驗(yàn)證明，TIN2能形成TIN2-TRF1-TRF2以及TIN2-TPP1-POT1兩種亞復(fù)合物，其中TIN2-TPP1-POT1亞復(fù)合物主要抑制ATR途徑的DNA損傷信號(hào)和A-NHEJ （Alternative Non-Homologous End Joining）途徑調(diào)控的損傷修復(fù)，而TIN2-TRF1-TRF2亞復(fù)合物對(duì)抑制ATM和ATR途徑依賴的DNA損傷信號(hào)和修復(fù)都很重要。這一研究有助于幫助人們理解完整shelterin復(fù)合物的組裝和它們?cè)谌旧w末端保護(hù)中的重要功能。

 

        陳勇組研究生胡純一和美國耶魯大學(xué)的Rekha Rai是本文的共同第一作者，中科院生化與細(xì)胞所陳勇研究員、美國耶魯大學(xué)Sandy Chang教授、上海交通大學(xué)雷鳴研究員是本文的共同通訊作者。該研究工作得到了中科院、基金委、科技部以及上?？莆冉?jīng)費(fèi)支持。

 

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