10月24日，國際知名學(xué)術(shù)期刊Cancer Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所季紅斌研究組的論文“YAP suppresses lung squamous cell carcinoma progression via deregulation of the DNp63-GPX2 axis and ROS accumulation”。該研究通過藥物篩選發(fā)現(xiàn)，臨床上使用的抗心力衰竭藥物Digitoxin對肺鱗癌細胞具有很好的殺傷作用，進一步機制研究表明Digitoxin是通過激活Hippo通路下游效應(yīng)分子YAP來發(fā)揮其抗腫瘤作用。與其在肺腺癌中的功能相反，YAP在肺鱗癌中扮演抑癌基因的角色，其激活會下調(diào)ROS清除基因，從而導(dǎo)致ROS的過度累積，最終抑制肺鱗癌的惡性進展。

 

        肺鱗癌約占肺癌的25%。相比較于靶向治療在肺腺癌中的廣泛運用，肺鱗癌目前的靶向治療仍處于起步階段。季紅斌研究組通過小分子化合物的篩選，發(fā)現(xiàn)臨床上使用的抗心力衰竭藥物digitoxin對肺鱗癌的細胞生長具有較強的抑制作用。在尋找digitoxin作用靶點的過程中，意外發(fā)現(xiàn)Hippo通路下游效應(yīng)分子YAP是其發(fā)揮作用的主要分子。Digitoxin能促進YAP的核定位，從而激活YAP下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。有別于YAP經(jīng)典的促癌功能，大部分臨床肺鱗癌樣本呈現(xiàn)YAP的低表達，而激活YAP可以顯著地抑制肺鱗癌細胞的增殖，提示YAP在肺鱗癌中扮演著抑癌基因的角色。進一步的機制研究表明，YAP的激活會下調(diào)肺鱗癌譜系存活基因DNp63的表達，進而下調(diào)一系列清除ROS的基因包括GPX2，導(dǎo)致細胞內(nèi)ROS水平的過度積累。

 

        近年來，季紅斌研究組就Hippo通路在肺癌惡性進展中的作用及機理開展了深入細致的研究：闡明了Hippo通路效應(yīng)分子YAP在LKB1缺失的肺腺癌惡性進展和肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化中的作用及機制( Cancer Research 2015, Nature communications 2014)；發(fā)現(xiàn)了Hippo通路的新成員VGLL4，揭示了其調(diào)控Hippo通路的方式及其在肺癌發(fā)生發(fā)展中的功能 (Cell Research 2014)。本研究的工作揭示YAP在肺鱗癌中作為抑癌基因的功能和機制，并提出利用臨床藥物digitoxin激活YAP可能是治療肺鱗癌的潛在策略。

 

        黃馨儀和張雯婧是本文的共同第一作者，張雯婧和季紅斌是共同通訊作者。該項研究得到張雷研究員和胡國宏研究員的幫助以及生化與細胞所動物實驗技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺的大力支持。該研究得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技項目、國家自然科學(xué)基金委、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、上海生命科學(xué)研究院、中國博士后面上項目與臺灣青年訪問學(xué)者計劃的經(jīng)費資助。