崔大敷(1942—)，畢業(yè)于北京大學(xué)，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所研究員。
岳東方(1978—)，?2003 年碩士畢業(yè)于北京師范大學(xué)，《生命科學(xué)》副編審。
*根據(jù)原中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所多肽合成組崔大敷研究員口述整理加工
岳東方
催產(chǎn)素是一種由9個氨基酸殘基組成的多肽類激素，分子內(nèi)形成1對二硫鍵，適用于產(chǎn)婦子宮收縮，產(chǎn)后止血。催產(chǎn)素原來的生產(chǎn)工藝是從豬腦垂體后葉中提取。1953年，美國化學(xué)家維格奧納德(Vincent du Vigneand) 等人合成了第一個天然多肽激素——含有二硫鍵的催產(chǎn)素，找到了將二硫鍵引入多肽分子的一條途徑，并因此獲得了1955年的諾貝爾化學(xué)獎。1958年7月，當(dāng)人工合成結(jié)晶牛胰島素課題剛剛提出時，生化所為了練兵，由鈕經(jīng)義老師帶著陳常慶試著合成催產(chǎn)素，在技術(shù)上為人工合成胰島素做準(zhǔn)備。1965年，我國在世界上首次人工全合成了一個天然蛋白質(zhì)——牛胰島素，在國內(nèi)外引起了很大的震動。胰島素的人工合成是世界上人工合成的第一個蛋白質(zhì)，是多肽合成研究的一大飛躍，使得我國的多肽合成達(dá)到了國際領(lǐng)先水平。人工合成結(jié)晶牛胰島素之后，生化所科研人員用液相法合成的催產(chǎn)素1969 年移交給上海生化藥廠實(shí)施產(chǎn)業(yè)化。本文淺談催產(chǎn)素工作的幾點(diǎn)體會。
1 催產(chǎn)素課題的由來——知識為實(shí)踐服務(wù)，課題要從實(shí)踐中來
人工全合成結(jié)晶牛胰島素成功之后，1968年，為了響應(yīng)中共中央倡導(dǎo)“抓革命，促生產(chǎn)”，生化所研究人員就到醫(yī)藥公司做調(diào)研，了解生產(chǎn)一線的需求。當(dāng)了解到當(dāng)時臨床應(yīng)用的催產(chǎn)素是從豬的腦垂體中提取，純度低，原料受限，產(chǎn)物內(nèi)混有加壓素，有副作用(加壓素和催產(chǎn)素都是9肽，兩者只有兩個氨基酸的差異，而且這兩種激素都是豬腦垂體分泌的，分離提純復(fù)雜而且難以徹底分開，這就造成了產(chǎn)婦使用催產(chǎn)素時的高血壓風(fēng)險)。因?yàn)樯呀?jīng)成功人工合成了結(jié)晶牛胰島素，他們覺得可以以催產(chǎn)素為突破口，填補(bǔ)我國化學(xué)合成多肽藥物的空白。
這正是理論研究反過來為生產(chǎn)實(shí)踐服務(wù)，推動我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展。
2 課題的解決過程——科學(xué)研究不能完全硬搬文獻(xiàn)，要與實(shí)踐相結(jié)合
1968年，生化所科研人員鈕經(jīng)義和龔岳亭先生參照維格奧納德文獻(xiàn)記錄DCCI(二環(huán)己基碳二亞胺) 的方法，從C端到N端，一個氨基酸一個氨基酸逐個加上去。但是，在實(shí)驗(yàn)過程中，發(fā)現(xiàn)DCCI容易促使大肽消旋( 由L-型氨基酸變?yōu)镈-型氨基酸，造成催產(chǎn)活性喪失)，所以他們就結(jié)合人工合成牛胰島素B鏈中的疊氮法改進(jìn)了文獻(xiàn)上的方法，改為2肽+7肽，這樣就避免了消旋的發(fā)生。
接著新的問題又出現(xiàn)了，得到的產(chǎn)物活性不夠穩(wěn)定。因?yàn)槲墨I(xiàn)上最后使用的溶劑是吡啶(pH=10)。他們就帶著問題去向有催產(chǎn)素實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的生化藥廠的員工請教。當(dāng)?shù)弥猵H>4時，催產(chǎn)素不穩(wěn)定，易失活，他們就換掉了吡啶溶劑，在pH=3.5的條件下進(jìn)行純化，很順利地得到了穩(wěn)定的催產(chǎn)素。這正是“山窮水盡疑無路，柳暗花明又一村”。
這兩個例子生動地說明做科學(xué)研究不能生搬硬套，當(dāng)按照文獻(xiàn)記錄不能解決問題時，要理論結(jié)合實(shí)踐，具體問題具體分析，發(fā)動群眾智慧，結(jié)合生產(chǎn)一線的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來解決問題。
3 科研成果的轉(zhuǎn)化——產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合，結(jié)碩果
在實(shí)驗(yàn)開發(fā)中，生化所采取了請進(jìn)來和走出去相結(jié)合的方法，請生化制藥廠的工程師到實(shí)驗(yàn)室共同研制一條可行的實(shí)驗(yàn)路線，指出了實(shí)驗(yàn)中哪些條件在工廠是行不通的。比如生化藥廠要考慮成本、安全、利潤、現(xiàn)有設(shè)施的升級改造等問題。在共同的努力下，用疊氮和DCCI結(jié)合的液相法的初步的工藝流程走通了。
然后，生化所科研人員就帶著這個初步的工藝流程下到生化藥廠的基層一線，進(jìn)行放大、改進(jìn)、重復(fù)，制定出完備的生產(chǎn)流程，使得沒有任何多肽合成背景的工人都可以按照這一生產(chǎn)流程來操作。1969年完成合成催產(chǎn)素鑒定，并把全部的技術(shù)無償提供給該廠，同時，生化所科研人員也為他們培訓(xùn)生產(chǎn)技術(shù)隊(duì)伍。化學(xué)合成催產(chǎn)素的成功翻開了我國多肽激素藥物化學(xué)工藝生產(chǎn)的歷史新篇章，比生物提取的純度高、穩(wěn)定性好、無副作用，成本降低50%。以后生化所其他科研人員又開展了增血壓素、LHRH等一系列多肽藥物的開發(fā)。
4 催產(chǎn)素工作的思考
習(xí)近平總書記在中國科學(xué)院第十七次院士大會、中國工程院第十二次院士大會上強(qiáng)調(diào)指出：“實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略是一個系統(tǒng)工程?？萍汲晒挥型瑖倚枰?、人民要求、市場需求相結(jié)合，完成從科學(xué)研究、實(shí)驗(yàn)開發(fā)、推廣應(yīng)用的三級跳，才能真正實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新價值、實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展。”從這個意義上講，我們的催產(chǎn)素工作真正地做到了產(chǎn)學(xué)研一體化，科學(xué)研究服務(wù)于生產(chǎn)實(shí)踐。
（本文原發(fā)表于《生命科學(xué)》2015年第27卷第6期）