在中科院上海生科院生化與細(xì)胞所“紀(jì)念人工全合成結(jié)晶牛胰島素50周年”展廳里，一張保存完好的1966年12月24日的《人民日?qǐng)?bào)》被掛在醒目位置。這張報(bào)紙的頭版頭條以超大字體向全世界宣告，“我國在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素”。
半個(gè)世紀(jì)過去了，在眾多參與該項(xiàng)目的老專家看來，回憶那段拼搏歲月并不是為了沉浸歷史，而是想將大膽創(chuàng)新、嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)、協(xié)同攻關(guān)的“胰島素精神”傳承下去，激勵(lì)更多年輕人在科研道路上不斷前行。
做別人沒有做過的研究
當(dāng)英國科學(xué)家桑格在1955年第一次闡明胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)的時(shí)候，《自然》雜志曾預(yù)言“合成胰島素將是遙遠(yuǎn)的事情”。然而，就在3年后，中國人作出了一個(gè)驚人的決定。在那個(gè)各行各業(yè)“大放衛(wèi)星”的年代里，中科院上海生科院生化所為了在科學(xué)技術(shù)上“放衛(wèi)星”，將目光鎖定在蛋白質(zhì)合成上，由于胰島素是當(dāng)時(shí)唯一已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，因此胰島素合成被確定為最終的攻關(guān)方向。
曾經(jīng)有人評(píng)論，沒有大躍進(jìn)，就沒有中國的人工全合成結(jié)晶牛胰島素。在采訪中，老專家們感慨，如今的時(shí)代，恰恰缺少敢為天下先的創(chuàng)新勇氣。
在專家們看來，當(dāng)時(shí)提出人工胰島素合成的命題并非沒有科學(xué)基礎(chǔ)。早在1953年，維格納奧德便完成了世界上首例有生物活性的多肽——催產(chǎn)素的合成，提供了一套可行的多肽合成方法。運(yùn)用這套方法，1958年，具有促黑激素活力的一段13肽成功合成。當(dāng)然，人工胰島素合成面臨的困難也是巨大的，畢竟胰島素作為蛋白質(zhì)比多肽要高級(jí)，即使根據(jù)正確的一級(jí)結(jié)構(gòu)合成了胰島素的正確多肽鏈，是否能夠?qū)⑺鼈冋郫B到三維結(jié)構(gòu)，讓它們具有生物活性，一切都不得而知。
原中科院上海生科院生化所所長(zhǎng)王應(yīng)睞說：“我們首先遇到的是氨基酸的大量供應(yīng)問題?！碑?dāng)時(shí)合成胰島素的最基本原料氨基酸要靠外匯進(jìn)口，為了解決這一問題，中科院上海生科院生化所組織科研力量，創(chuàng)建了我國第一個(gè)生產(chǎn)氨基酸的東風(fēng)生化試劑廠，生產(chǎn)出十幾種氨基酸，結(jié)束了國內(nèi)不能自制整套氨基酸的歷史。
此外，上世紀(jì)50年代末期，我國只有合成8肽的基礎(chǔ)，國際上也只能合成13肽。而胰島素是由51個(gè)氨基酸所組成的兩條肽鏈構(gòu)成的蛋白質(zhì)，且A、B兩條鏈間還有兩個(gè)硫硫鍵，A鏈上另有一個(gè)硫硫鏈。為此，科研人員先從天然胰島素入手，進(jìn)行拆合研究。有書面記錄的早期設(shè)計(jì)研究就達(dá)到98次，隨后又進(jìn)行了100多次胰島素拆合條件及酸性仲丁醇抽提復(fù)性折疊的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，確?？芍貜?fù)獲得拆合后的高活性重組合胰島素結(jié)晶。
對(duì)于肽鏈的合成，更是舉各方之力，先后有數(shù)百人參與項(xiàng)目研究，最終中科院上海生科院生化所于1964年8月成功合成了30個(gè)氨基酸的牛胰島素B肽鏈，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所與北京大學(xué)于1965年5月成功合成了21個(gè)氨基酸的牛胰島素A肽鏈。自1965年6月起反復(fù)進(jìn)行人工合成牛胰島素A、B肽鏈的組合與折疊，直至獲得完整生物活性。1965年9月17日，獲得人工全合成牛胰島素結(jié)晶，由此證明與天然胰島素具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)。
中國科學(xué)院院士、有機(jī)化學(xué)家戴立信感慨地說：“我們要紀(jì)念和發(fā)揚(yáng)‘胰島素精神’，其中重要一點(diǎn)就是，我們敢不敢挑一些別人沒有做過，或者做不成的工作去做?！?/span>
“對(duì)的不一定對(duì)，不對(duì)的一定不對(duì)”
胰島素合成需要進(jìn)行200多步化學(xué)反應(yīng)，其中每個(gè)步驟都會(huì)影響最后的成敗，因此對(duì)每一步反應(yīng)都必須嚴(yán)格把關(guān)。曾在1959年參與A鏈合成工作的北京大學(xué)有機(jī)化學(xué)系葉蘊(yùn)華教授表示，整個(gè)集體堅(jiān)持嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)的科學(xué)作風(fēng)讓她感觸良多?！爱?dāng)時(shí)在合成過程中，我們制備的大多數(shù)肽段都使用兩種或兩種以上不同的路線或方法去得到同一性質(zhì)的產(chǎn)物，以此保證目標(biāo)肽產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性。”
中科院有機(jī)所陸熙炎教授至今還記得，由于當(dāng)年沒有質(zhì)譜、核磁共振等現(xiàn)代光譜分析手段，所有小肽均要通過元素分析等測(cè)定。雖然當(dāng)時(shí)元素分析數(shù)據(jù)的理論值事先都經(jīng)過仔細(xì)的計(jì)算，但結(jié)果出來后，時(shí)任中科院有機(jī)所所長(zhǎng)的汪猷先生還要親自復(fù)審。“對(duì)的不一定對(duì)，不對(duì)的一定不對(duì)?！蓖糸嗟倪@句話讓陸熙炎至今難忘，并在中科院有機(jī)所代代傳承。在陸熙炎看來，當(dāng)時(shí)對(duì)于科研的精益求精的態(tài)度在當(dāng)今浮躁的科研氛圍中格外寶貴。
協(xié)同作戰(zhàn)是成功重要保障
在中國科學(xué)院上海分院原副院長(zhǎng)張申碚看來，人工合成蛋白質(zhì)，好比用10多種氨基酸作為建筑材料，建造起智能化的高樓大廈。雖然在當(dāng)下看來只是最基本的生化操作，但在50年前，卻是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，單靠一個(gè)單位是不可能完成的。
1959年3月，中科院上海生科院生化所派專家到北大探討共同合成胰島素的可能性，得到北大方面的積極響應(yīng)，并同意承擔(dān)合成A鏈的研究任務(wù)。同時(shí)，中科院有機(jī)所也加入其中。
在中科院上海生科院生化所研究員陳常慶的記憶里，胰島素人工合成團(tuán)隊(duì)是老中青三代并肩作戰(zhàn)。最可貴的是，老教授能夠放手把年輕人推向“戰(zhàn)場(chǎng)”，一旦出現(xiàn)問題，責(zé)任還是歸于自己，以便讓年輕人有敢想敢干的勇氣，也有充分發(fā)展的空間。“當(dāng)時(shí)，我24歲，剛剛大學(xué)畢業(yè)，缺乏實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，時(shí)任B鏈合成的主要領(lǐng)導(dǎo)者鈕經(jīng)義先生手把手教我做，從溶解、加熱、混合到結(jié)晶。”
讓多位專家感觸頗深的還有大家不分主角、配角，以實(shí)驗(yàn)室為家、無私奉獻(xiàn)的精神。“當(dāng)時(shí)，有機(jī)所、北大、生化所密切合作，哪兒有經(jīng)驗(yàn)大家就去哪兒學(xué)習(xí)。為了便于及時(shí)交流和討論，1964年3月北大抽調(diào)了5位年輕教師到中科院有機(jī)所參加胰島素A鏈的合成，大大提高了工作效率?！?/span>
在采訪中，中科院上海生科院生化所所長(zhǎng)劉小龍?zhí)寡?，以怎樣的科學(xué)精神來凝聚，構(gòu)建怎樣的體制機(jī)制，是50年后傳承和弘揚(yáng)“胰島素精神”的意義所在。
《健康報(bào)》 2015年9月22日 ?
作者：王丹